羟基喜树碱联合草酸铂治疗晚期消化道肿瘤的临床疗效

一、羟基喜树碱联合草酸铂治疗晚期消化道肿瘤的临床疗效（论文文献综述）

王一同^[1]（2021）在《华蟾素注射液治疗结肠癌腹水的优效人群分析及对VM的作用机制研究》文中研究说明研究背景恶性腹水是晚期结肠癌患者的常见并发症,是临床治疗的难点。西医目前主要采用腹腔穿刺置管引流、全身化疗或联合腹腔灌注化疗等方法,但恶性腹水患者多为肿瘤晚期,经过多程放、化疗治疗,体质较差,再次化疗的敏感性及耐受性降低,且恶性腹水多为血性,无法大量置管引流,使腹胀、喘憋等症状持续存在,严重影响生活质量。因此需探索更为温和、有效的治疗方法。中药腹腔灌注,可避免口服汤药引起的胃肠不适,副反应小,近年来广泛应用于恶性腹水的临床治疗。本团队致力于华蟾素注射液腔内灌注治疗研究多年,发现华蟾素注射液对恶性浆膜腔积液有一定的疗效,庄等研究发现,华蟾素注射液腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液,有效率为66.42%;杨等研究发现,华蟾素注射液腔内灌注对于恶性胸水有效率为60.00%;袁等研究发现,华蟾素注射液对于消化系统肿瘤来源恶性腹水有效率为75.4%,疗效更好,但前期研究对于不同癌种患者分层后病例数较少,未进行具体分层讨论。恶性腹水的生成与血管新生密切相关。本团队前期基础研究发现华蟾素注射液能够降低恶性腹水中的红细胞数量,使腹水颜色变浅,推测华蟾素注射液可能通过抑制肿瘤血管新生干预恶性腹水的生成。血管生成拟态（Vasculogenic Mimicry,VM）是近年来提出的全新肿瘤血管新生模式,可能与传统内皮细胞参与的肿瘤血管新生共同促进恶性腹水的生成。既往多数研究关注在华蟾素对内皮细胞参与的肿瘤血管新生的影响,鲜有研究探究华蟾素对VM形成的影响。研究目的临床部分:明确华蟾素注射液腹腔灌注治疗对于结肠癌这一单一病种来源的恶性腹水的疗效及该治疗方法对应的优效人群特征,以期为华蟾素注射液腹腔灌注治疗结肠癌恶性腹水提供更为个体化的临床指导。实验部分:由临床现象探索内在机制。以VM为新切入点,通过体内、体外实验观察华蟾素注射液对结肠癌HCT116细胞VM形成的影响及作用机制,从而更为全面地从肿瘤血管新生角度阐述华蟾素注射液腹腔灌注抑制结肠癌恶性腹水的作用机制。研究方法临床部分:采用单臂回顾性研究方法,收集2010年1月1日～2020年12月31日于北京中医药大学东方医院肿瘤科行华蟾素注射液腹腔灌注治疗的结肠癌恶性腹水的患者临床资料,从腹水量控制率、腹水质改善率、KPS评分改善情况及患者生存期方面进行疗效评价,同时评价安全性。进一步对比不同因素（如肿瘤原发病特点、转移情况、整体及局部中医辨证分型、合并全身治疗等）对疗效的影响,从中筛选优效病例,总结优效人群特征。实验部分:（1）采用结肠癌HCT116细胞腹腔+脾脏原位接种法建立BALB/C裸鼠结肠癌血性腹水模型;观察造模前后及华蟾素注射液干预前后裸鼠一般体征、体重、腹围、腹水量、腹水红细胞数量及腹腔转移瘤瘤重等。（2）采用CoCl2化学诱导建立结肠癌HCT116细胞体外缺氧模型;采用CCK-8实验、细胞划痕实验、Transwell实验检测缺氧微环境及华蟾素注射液对结肠癌HCT116细胞增殖、迁移及侵袭能力的影响。（3）采用Matrigel基质胶细胞三维培养建立结肠癌HCT116细胞体外VM模型;通过PAS-CD31组织化学与免疫组化双染法显示结肠癌HCT116细胞体内VM的形成;显微镜下计数VM形成数目,观察缺氧微环境及华蟾素注射液对结肠癌HCT116细胞体内、体外VM形成的影响。（4）采用RT-qPCR、Western-blot实验检测缺氧微环境及华蟾素注射液对结肠癌 HCT116 细胞 VM 形成相关靶点 HIF-1α、VEGF、MMP2、MMP9、VE-cadherin mRNA及蛋白表达的影响。研究结果临床部分:（1）腹水量疗效评价:研究共纳入135例患者。灌注后腹围较灌注前显着减小（P<0.01）;完全缓解2例,部分缓解25例,稳定56例,合计有效83例,无效52例,总有效率61.5%。（2）腹水质疗效评价:灌注后腹水红细胞数、腹水肿瘤标记物、腹水乳酸脱氢酶水平较灌注前显着下降（P<0.01）;腹水红细胞较治疗前下降≥25%者94例,总有效率74.0%;腹水肿瘤标记物较灌注前下降≥25%者70例,总有效率55.1%,其中CEA、CA199、CA724水平下降显着,铁蛋白水平较灌注前差异无统计学意义（P>0.05）;腹水乳酸脱氢酶较治疗前下降≥25%者50例,总有效率39.4%。（3）KPS评分疗效评价:灌注后KPS评分较灌注前显着提高（P<0.01）;较治疗前提高者41例,较治疗前稳定者82例,较治疗前减少者12例。（4）生存情况疗效评价:纳入患者截至末次随访,仍存活者2例,腹水生存期为1～31个月,平均腹水生存期5.66±4.59个月,中位腹水生存期4.00个月;腹水1年生存率为9.6%,2年生存率为3.7%,未见大于3年生存者。（5）安全性评价:出现不良反应者27例,占比20.0%,主要不良反应为腹痛（10例）、发热（11例）、恶心呕吐（3例）、腹泻（3例）,多可耐受或对症治疗后可较快缓解,为1级轻度不良反应。未见由药物引起的骨髓抑制、肝、肾功能异常及心电图改变,未见腹腔感染、肠梗阻、消化道出血等严重并发症,安全性良好。（6）短期疗效优效人群特征分析:对于男性、有饮酒史、左半结肠、灌注前血液NLR≤2.81、初诊即诊断恶性腹水、血性腹水、全身辨证含瘀毒证,全身辨证非肝肾阴虚证、局部辨证为湿热毒证及合并全身中医治疗患者的腹水量控制方面疗效更好,其中结肠癌位置、腹水性质、合并全身中医治疗是影响腹水量控制率的独立预后因素;对于有饮酒史、无肝转移、有腹腔淋巴结转移、无胆红素升高、血性腹水、局部辨证为湿热毒证及合并全身中医治疗患者的腹水颜色改善方面疗效更好,其中肝转移、胆红素升高、腹水性质、局部辨证为影响腹水颜色改善率的独立预后因素。（7）长期疗效优效人群特征分析:有家族史、左半结肠、无肝转移、无脑转移、转移部位≤2个、灌注前无血中乳酸脱氢酶升高、初诊即诊断恶性腹水、全身辨证非肝肾阴虚证、无不良反应及腹水量得到控制的患者腹水生存期更长,但与外部研究结果对比生存期未见明显延长。实验部分:（1）结肠癌HCT116细胞腹腔+脾脏原位接种可建立较为稳定的BALB/C裸鼠结肠癌血性腹水模型;Matrigel基质胶细胞三维培养可建立结肠癌HCT116细胞体外VM模型。（2）华蟾素注射液腹腔注射可抑制结肠癌血性腹水的生成、降低腹水中红细胞数目,抑制结肠癌腹腔转移瘤的生成。（3）缺氧微环境可促进结肠癌HCT116细胞迁移、侵袭,增强体外VM的形成能力。（4）华蟾素注射液可逆转缺氧对HCT116细胞造成的不良影响,抑制其增殖、迁移、侵袭及体内、体外VM的形成。（5）缺氧微环境可上调HCT116细胞HIF-1α、VEGF、MMP2、MMP9、VE-cadherin mRNA及蛋白的表达,华蟾素注射液干预后可抑制HIF-1α、VEGF、MMP2、VE-cadherinmRNA及蛋白表达,对MMP9 mRNA及蛋白未见显着影响。研究结论临床部分:（1）华蟾素注射液腹腔灌注可有效抑制结肠癌恶性腹水的产生,延缓病情进展,降低腹水中的红细胞数量,提高KPS评分,改善患者生活质量,安全性良好;（2）左半结肠癌、无肝转移、无胆红素升高、血性腹水、局部辨证为湿热毒证及合并全身中医治疗的患者是华蟾素注射液腹腔灌注治疗的优效人群,通过人群特征初步筛选后用药可提高临床疗效。实验研究:华蟾素注射液腹腔灌注抑制结肠癌血性腹水的机制,可能与其逆转肿瘤缺氧微环境,下调HIF-1α、VEGF、MMP2、VE-cadherin mRNA及蛋白的表达从而抑制结肠癌细胞体内、体外VM的形成,同时抑制结肠癌细胞增殖、迁移及腹腔侵袭有关。

张丹^[2]（2018）在《基于网状Meta分析的中药注射剂治疗消化系统肿瘤临床评价研究》文中研究说明研究背景消化系统肿瘤的发病率居我国各系统肿瘤发病之首。其中,食管癌、胃癌、肝癌和肠癌合计占恶性肿瘤前十位死亡总数的构成比达40.75%。近年来,中药注射剂已在临床危急重症领域广泛应用,具有作用迅速、生物应用度高等特点;值得注意的是,中药注射剂在治疗肿瘤类疾病方面亦具有独特的优势,在辅助放化疗治疗的同时发挥着抗癌减毒的重要作用。但临床使用过程中存在中药注射剂品种繁多、功能多元等情况,且现尚缺乏不同品种中药注射剂之间直接对比的临床试验或相关研究。故而,常出现医务工作者无法根据患者具体情况而选择出中药注射剂的优势品种。鉴于此,探索新的研究方法以综合评价不同品种中药注射剂在治疗消化系统肿瘤的有效性及安全性,具有重要的学术意义与临床价值。正基于此,本研究以胃癌、食管癌、肝癌、肠癌、胰腺癌为切入点,应用网状Meta分析等方法,全面开展中药注射剂在有效性和安全性方面的横向综合评价,以期为临床决策提供高质量的循证医学证据,并促进临床合理用药。研究目的运用网状Meta分析方法综合评价中药注射剂在治疗不同消化系统肿瘤（胃癌、食管癌、肝癌、肠癌、胰腺癌）方面的有效性和安全性。研究方法1.网状Meta分析对国内外中、英文数据库进行全面、系统的检索,收集相关的临床随机对照试验（RCTs）。采用偏倚风险评价工具对纳入文献进行质量评价。基于贝叶斯理论,运用WinBUGS软件对提取数据进行统计与分析,同时运用Stata软件对分析所得结果进行可视化,绘制网状关系图、曲线下面积概率排序图、漏斗图及聚类分析图等,预测治疗措施疗效及安全性的排序,以甄别中药注射剂在治疗消化系统肿瘤方面的优势品种。2.文献研究法采用文献研究及数据挖掘的方法对国内外中、英文数据库中检索到的文献资料进行梳理整合与统计分析,包括对中药注射剂的成份、功效、主治和对已发表的中药注射剂在肿瘤治疗方面的系统评价现状进行统计分析。研究结果（1）中药注射剂治疗胃癌的研究结果对于中药注射剂联合FOLFOX化疗方案治疗胃癌,共检索到2316篇文献,经筛查后,最终纳入15种中药注射剂,81个RCTs,共5978例患者,其中试验组3049例,对照组2929例。网状Meta分析结果显示:①在临床疗效方面,FOLFOX化疗方案基础上联用参芪扶正、复方苦参、华蟾素、黄芪、康艾、香菇多糖注射液与仅用FOLFOX相比,可提高临床总有效率,组间差异有统计学意义;②在生存质量方面,FOLFOX化疗方案上联用艾迪、参芪扶正、复方苦参、华蟾素、黄芪多糖、康艾、人参多糖、香菇多糖、消癌平、参麦注射液与仅用FOLFOX相比,可以显着提高胃癌患者的生存质量,组间差异具有统计学意义;③在不良反应方面,FOLFOX化疗方案基础上联用艾迪、参芪扶正、复方苦参、华蟾素、黄芪多糖、康艾、香菇多糖与仅用FOLFOX相比,可以降低胃癌患者白细胞减少的发生率;FOLFOX化疗方案基础上联用艾迪、斑蝥维生素B6、参麦、参芪扶正、得力生、复方苦参、华蟾素、黄芪多糖、康艾、胎盘多肽、香菇多糖与仅用FOLFOX相比,可以降低胃癌患者胃肠道反应的发生率;FOLFOX化疗方案基础上联用艾迪、参芪扶正、复方苦参、康艾与仅用FOLFOX相比,可以降低胃癌患者肝功能异常的发生率,组间差异均具有统计学意义。对于中药注射剂联合XELOX化疗方案治疗胃癌,共检索到2316篇文献,经筛查后,最终纳入13种中药注射剂,26个RCTs,共2154例患者。网状Meta分析结果显示:在XELOX化疗方案上联用中药注射剂不能显着提高临床总有效率,组间差异无统计学意义;在XELOX化疗方案上联用参芪扶正、华蟾素、康艾、鸦胆子油乳、艾迪可以显着提高胃癌患者的生存质量,组间差异具有统计学意义。在不良反应方面,XELOX化疗方案联用复方苦参、香菇多糖、消癌平可以降低白细胞减少的发生率,组间差异有统计学意义;XELOX化疗方案联用斑蝥酸钠维生素B6、参芪扶正、康艾、香菇多糖,可以降低恶心呕吐的发生率,组间差异有统计学意义。（2）中药注射剂治疗食管癌的研究结果对于中药注射液联合放疗（RT）方案治疗食管癌,共检索到697篇文献,经筛查后,最终纳入12种中药注射剂,55个RCTs,共4114例患者。网状Meta分析结果显示:在临床总有效率方面,艾迪+RT、斑蝥酸钠维生素B6+RT、复方苦参+RT、华蟾素+RT、黄芪多糖+RT、康艾+RT、榄香烯乳+RT与仅用放疗相比,可以显着提高食管癌患者的临床疗效,组间的差异有统计学意义。在生存质量方面,艾迪+RT、复方苦参+RT、黄芪多糖+RT、康艾+RT、香菇多糖+RT、鸦胆子油乳+RT与仅用放疗相比,可以显着提高胃癌患者的生存质量,组间的差异有统计学意义。在白细胞减少方面,艾迪+RT、参芪扶正+RT、复方苦参+RT、康艾+RT、香菇多糖+RT、鸦胆子油乳+RT与仅用放疗相比,可以显着缓解患者白细胞减少的情况。在放射性食管炎方面,艾迪+RT、复方苦参+RT、黄芪多糖+RT、鸦胆子油乳+RT与仅用放疗相比,可以显着减少放射性食管炎的发生,组间的差异有统计学意义。对于中药注射液联合化疗（CT）治疗食管癌,共检索到697篇文献,经筛查后,最终纳入8种中药注射剂,共计29个RCTs,共1967例患者,均为已发表的中文文献。网状Meta分析结果显示:在临床总有效率方面,复方苦参+CT、华蟾素+CT与仅用化疗相比,可以显着提高食管癌患者的临床疗效,组间的差异有统计学意义。在生存质量方面,艾迪+CT、参芪扶正+CT、复方苦参+CT、参附+CT与仅用化疗相比,可以显着提高食管癌患者的生存质量,组间的差异有统计学意义。在白细胞减少方面,艾迪+CT、参附+CT、参芪扶正+CT、复方苦参+RT、消癌平+CT与仅用化疗相比与仅用放疗相比,可以显着缓解食管癌患者白细胞减少的情况。（3）中药注射剂治疗肝癌的研究结果对于中药注射剂联合肝动脉栓塞（TACE）化疗治疗肝癌,共检索到2041篇文献,经筛查后,最终纳入13种中药注射剂,105个RCTs,共7683例患者。网状Meta分析结果显示:①在生存率方面,在TACE基础上联用鸦胆子油乳、华蟾素、艾迪与单纯使用TACE相比,可以提高肝癌患者的1年生存率;在TACE基础上联用康莱特、参麦、华蟾素、艾迪与单纯使用TACE相比,可以提高肝癌患者的2年生存率,组间差异具有统计学意义。②在TACE基础上联用复方苦参、鸦胆子油乳、艾迪、康莱特、康艾、华蟾素、黄芪多糖与仅用TACE相比,可以提高临床总有效率;在TACE基础上联用艾迪、复方苦参、鸦胆子油乳、消癌平、康莱特、参麦、参芪扶正、康艾、得力生、华蟾素、黄芪多糖较仅用TACE而言,可以显着提高肝癌患者的生存质量,组间差异有统计学意义。③在不良反应方面,TACE基础上联用艾迪、鸦胆子油乳、康莱特、参麦、康艾与仅用TACE相比,可以降低肝癌患者白细胞减少的发生率;在TACE基础上联用艾迪、复方苦参、参麦与仅用TACE相比,可以降低肝癌患者恶心呕吐的发生率,组间差异有统计学意义。（4）中药注射剂治疗结直肠癌的研究结果对于中药注射剂联合FOLFOX化疗方案治疗结直肠癌,共检索到820篇文献,经筛查后,最终纳入12种中药注射剂,60个RCTs,共4849例患者。网状Meta分析结果显示:在临床疗效方面,得力生注射液联合FOLFOX化疗方案、康莱特注射液联合FOLFOX化疗方案、参芪扶正注射液联合FOLFOX化疗方案、艾迪注射液联合FOLFOX化疗方案优于仅用FOLFOX化疗方案;在生存质量改善方面,得力生注射液联合FOLFOX化疗方案、消癌平注射液联合FOLFOX化疗方案、香菇多糖注射液联合FOLFOX化疗方案、康艾注射液联合FOLFOX化疗方案、参芪扶正注射液联合FOLFOX化疗方案、艾迪注射液联合FOLFOX化疗方案均优于仅用FOLFOX化疗方案。（5）中药注射剂治疗胰腺癌的研究结果对于中药注射剂辅助化疗治疗胰腺癌,共检索到278篇文献,经筛查后,最终纳入9种中药注射剂,22个RCTs,共1329例患者,其中试验组675例,对照组654例。网状Meta分析结果表明:复方苦参注射液联合化疗、康艾注射液联合化疗、康莱特注射液联合化疗在生存质量改善方面的疗效均优于仅用化疗。在降低白细胞减少发生率方面,艾迪联合化疗优于仅用化疗。而在化疗基础上联用中药注射剂不能显着提高临床疗效及降低恶心呕吐的发生率。研究结论中药注射剂联合化疗或放疗在治疗消化系统肿瘤方面不仅可以提高临床疗效,而且有助于改善患者的生存质量,缓解化疗或放疗引起的不良反应。网状Meta分析结果提示,①就中药注射液联合FOLFOX化疗方案治疗胃癌而言,在提高临床总有效率与改善生存质量方面,黄芪多糖联合FOLFOX化疗、康艾注射液联合FOLFOX化疗较其他中药注射剂更具优势;在缓解不良反应方面,黄芪多糖联合FOLFOX化疗、斑蝥酸钠维生素B6联合FOLFOX化疗较其他中药注射剂更具优势;此外,在中药注射液联合XELOX化疗方案在治疗胃癌方面,鸦胆子油乳与复方苦参较其他中药注射剂就提高临床总有效率与改善生存质量指标上更具优势,香菇多糖就缓解不良反应指标方面较其他中药注射剂更具优势。②在提高食管癌患者生存率方面,华蟾素、康艾注射液联合放疗在综合排序中占优势;复方苦参注射液联用放疗在临床总有效率与生存质量改善的综合排序中占优势。同样的,在中药注射剂联合化疗治疗食管癌的研究中,复方苦参注射液联用化疗在临床总有效率与生存质量改善的综合排序中占优势;而且,复方苦参联合化疗在缓解白细胞减少与胃肠道反应方面也占优势。③在中药注射剂联合肝动脉栓塞治疗肝癌的研究中,相比其他中药注射液的聚类分析结果,鸦胆子油乳、华蟾素联合TACE在生存率的综合排序中占优势;康莱特、黄芪多糖联合TACE在临床总有效率与生存质量改善的综合排序中占优势;参麦联合TACE在不良反应的综合排序中占优势。④相比其他中药注射液的聚类分析结果,消癌平注射液辅助FOLFOX化疗方案治疗结直肠癌在临床疗效与生存质量改善的综合排序中占优势。⑤在中药注射剂联合化疗治疗胰腺癌的研究中,复方苦参、康艾、康莱特注射液联用化疗可以显着改善胰腺癌患者的生存质量;此外,在化疗基础上联合使用艾迪注射液可以降低白细胞减少的发生率。

胡叶^[3]（2018）在《华蟾素注射液腹腔灌注干预结肠癌血性腹水中VEGF表达的机制研究》文中认为研究背景恶性腹水是由各种恶性肿瘤引起的腹水,多由肿瘤进展或转移引起。恶性腹水患者的平均生存期约为2-3个月,尤以胃肠道来源的最差,生存期不超过20周。肿瘤患者出现腹水,不仅会带来巨大的痛苦,更延误了积极的治疗机会,甚至引起营养匮乏、病情恶化,使生存期明显缩短。因此,如何有效减少恶性腹水,并减轻由此引起的相关临床症状,提高生存质量显得尤为重要。目前,现代医学的治疗手段主要包括利尿、腹腔穿刺引流、化疗、免疫治疗等。中医药因其副作用小、疗效好,在肿瘤治疗中越来越显示出其优势。华蟾素注射液作为干蟾皮的主要提取物,已广泛应用于临床中恶性腹水的治疗,具有较好的临床疗效,尤其对腹水局部辨证属于湿热毒证者疗效最佳。华蟾素注射液不仅能够有效缓解恶性腹水的发生、发展,同时能够使红色浑浊的腹水转澄清、降低腹水中红细胞数。其原因可能与华蟾素注射液能够抑制肿瘤新生血管形成相关。VEGF及其受体是促进血管生成的主要参与因子,在恶性腹水的形成和治疗方面发挥重要作用。因此,研究华蟾素注射液与结肠癌恶性腹水中VEGF及其受体之间的关系,对明确华蟾素注射液治疗结肠癌恶性腹水的机制、提高结肠癌恶性腹水的治疗疗效至关重要。基于上述内容,我们猜测华蟾素注射液能够抑制腹水中VEGF的表达,阻断VEGF与VEGFR-2的结合,减缓肿瘤新生血管形成,从而减少恶性腹水的产生。研究目的通过本研究,希望了解结肠癌血性腹水中,华蟾素注射液对VEGF、VEGF-mRNA和VEGFR-2等细胞信号通路的影响,明确华蟾素注射液对结肠癌腹膜转移肿瘤细胞信号通路VEGF表达的调节作用,初步阐述华蟾素注射液在治疗结肠癌腹水时的具体作用靶点和作用途径。研究方法本研究主要包括动物和细胞两部分实验,通过华蟾素注射液分别干预动物和细胞模型,从蛋白和基因层面揭示华蟾素注射液治疗结肠癌血性腹水时干预VEGF及其受体表达的情况,探索华蟾素注射液干预结肠癌血性腹水的可能机制。动物实验（华蟾素注射液干预荷瘤小鼠血性结肠癌腹水VEGF表达的研究）主要包括以下四部分内容:1、建立动物模型:我们尝试不同接种途径、不同细胞类型、不同接种剂量对小鼠的影响,建立符合课题需求的荷瘤小鼠血性腹水模型。2、华蟾素注射液剂量确定:我们设计并进行华蟾素注射液腹腔灌注的急性毒性试验,通过判断不同剂量干预后小鼠腹腔内各脏器的病理改变,明确华蟾素注射液的腹腔灌注安全剂量。3、荷瘤小鼠腹水量变化研究:药物干预后观察并记录各组小鼠腹水产生情况。4、荷瘤小鼠VEGF、VEGF-mRNA、VEGFR-2表达的影响:采用ELISA检测血性结肠癌腹水VEGF表达水平;WB检测小鼠肠系膜转移瘤VEGF、VEGFR-2含量;qPCR检测小鼠肠系膜转移瘤中VEGF-mRNA、VEGFR2-mRNA。细胞实验（华蟾素注射液干预人脐静脉内皮细胞代谢变化研究）主要包括以下两部分内容:1、华蟾素干预下HUVEC增殖变化:MTT检测HUVEC细胞凋亡情况;荧光显微镜观察用药前后细胞形态学变化。2、华蟾素干预下HUVEC中VEGF、VEGFR-2、VEGF-mRNA表达的影响:ELISA检测HUVEC细胞上清液中VEGF含量和细胞膜表面VEGFR-2含量;qPCR测定HUVEC细胞中 VEGF mRNA、VEGFR-2 mRNA 含量。研究结果1、结肠癌血性腹水的动物模型建立方法主要包括脾脏接种肿瘤细胞和腹腔接种肿瘤细胞两种。脾脏接种的方法更优于腹水的收集和计量,腹腔接种的方法则适用于与结肠癌腹水产生密切相关的肠、腹壁转移瘤的研究。2、华蟾素注射液腹腔灌注剂量不超过1ml时,不会引起小鼠肝、脾、肾脏器急性坏死,不会影响小鼠的体重、饮食等,属于安全剂量。3、华蟾素注射液呈浓度依赖性抑制荷瘤小鼠腹腔中腹水的含量。4、华蟾素注射液未降低脾脏组裸鼠血性腹水中VEGF表达量,各组腹水中VEGF含量无统计学意义（P>0.05）。腹腔组BALB/c小鼠肠系膜转移瘤中VEGF与VEGFR-2表达量在不同浓度华蟾素作用下均呈现不同程度降低,由高到低的表达量分别为低剂量、中剂量、高剂量,该变化具有统计学意义（P<0.05）。可见,华蟾素注射液呈浓度依赖性抑制小鼠肠系膜转移瘤中VEGF与VEGFR-2的表达。5、华蟾素注射液呈浓度依赖性降低腹腔组BALB/c小鼠腹腔转移瘤中VEGF-mRNA与VEGFR2-mRNA表达量,该变化具有统计学意义（P<0.05）。其中,高剂量华蟾素注射液对两种mRNA的抑制作用最强,中剂量其次,低剂量抑制作用最弱。6、华蟾素注射液对HUVEC细胞有明显生长抑制作用,其抑制率在10-80%之间,半数抑制浓度（IC50）为1mg/ml,药物最佳作用时间为24h。24h内,华蟾素注射液对HUVEC干预呈“时间-浓度”依赖性。7、华蟾素注射液呈浓度依赖性抑制HUVEC细胞VEGF及VEGFR-2的表达,差异具有统计学意义（P<0.05）,其对VEGFR-2的抑制作用更高于相同剂量下对VEGF的作用（P<0.001）。8、华蟾素注射液能够抑制HUVEC细胞VEGF-mRNA和VEGFR2-mRNA的表达,且该抑制作用呈浓度依赖性,差异具有统计学意义（P<0.05）。研究结论我们成功建立荷瘤小鼠结肠癌血性腹水模型和人脐静脉内皮细胞模型。在动物和细胞实验中,我们均从基因和蛋白层面,明确了华蟾素注射液对VEGF及其受体的下调作用,同时发现华蟾素注射液虽对VEGF及其受体均有抑制作用,但对VEGFR-2的抑制尤其明显。进一步揭示了华蟾素注射液治疗结肠癌血性腹水的可能机制是下调VEGF及其受体,特别是降低VEGFR-2的表达,抑制肿瘤新生血管形成,从而为华蟾素注射液治疗结肠癌血性腹水提供了科学依据。本研究从分子层面证实华蟾素注射液对结肠癌血性腹水中信号通路VEGF表达的调节作用,为推广华蟾素注射液腹腔灌注应用于临床中治疗结肠癌血性腹水提供了实验依据,为华蟾素抗肿瘤的机制研究提供了新思路。未来研究将继续对华蟾素注射液抗肿瘤新生血管作用进一步验证并深入探究其分子机制。

江涛^[4]（2017）在《硒酸酯多糖联合羟基喜树碱对HepG-2细胞生长及细胞周期的影响》文中提出在肿瘤化疗过程中,化疗药物的单独应用往往不能有效地杀死肿瘤,为了提高治疗效果,人们在临床上多使用联合用药方案,主要是通过选择两种或多种针对不同目标靶点的药物联合来遏制肿瘤。硒是一种非金属,它是机体每日所摄入的必要微量元素之一,它可以抗氧化,还会对恶性肿瘤细胞死亡和代谢有影响,从而发挥防癌、抗癌的重要作用。硒酸酯多糖（Kappa-selenocarrageenan,KSC）)是一种人工制备的卡拉胶的硒化产物,具有非常显着的抗肿瘤活性。羟基喜树碱（10-hy droxycamptothecin,10-HCPT）具有较强的抗癌作用。10-HCPT的作用机制通常是通过影响恶性肿瘤细胞的拓扑异构酶I（Topo-Ⅰ）,所以也被称为Topo-Ⅰ特异抑制剂。拓扑异构酶I能使DNA的一条链发生断裂和再连接。10-HCPT抑制拓扑异构酶I在DNA合成中的作用,阻碍DNA的生成,最后使双链DNA发生断裂等情况。从而抑制肿瘤细胞的生存。本实验以人类肝癌Hep G-2细胞为研究对象,检测KSC与羟基喜树碱联合对Hep G-2细胞的效应,为探讨肝癌综合治疗方案提供新的理论依据。本研究采用MTT法考察硒酸酯多糖与羟基喜树碱单独使用及联合使用对Hep G-2细胞的生长抑制作用,建立回归方程并求中效浓度IC50,同时通过计算q值判断联合用药效果;使用倒置显微镜及荧光显微镜来观察两种药物单独使用及联合使用对细胞形态的影响;使用流式细胞仪分析细胞周期及凋亡率;使用流式细胞仪及Western Blot法检测细胞S期周期蛋白Chk2、Cyclin A、Cdc25A和Cdk2含量的变化。MTT结果显示硒酸酯多糖与羟基喜树碱均具有明显的抑制Hep G-2细胞生长作用,且具有时间—剂量的依赖性,联合用药组较2种药物单独组作用更加显着。硒酸酯多糖和羟基喜树碱单独作用72小时时IC50分别为46.79mg/L和1.70nmol/L,1nmol/L 10-HCPT和30mg/L KSC联合作用72小时后IC50降至27.89mg/L和0.15nmol/L。硒酸酯多糖和10-HCPT联合使用后得出的q值大于0.85小于1.15,这说明联合用药具有协同效应。倒置显微镜观察结果显示对照组细胞基本都贴壁生长,胞集落生长特性明显。给药组使用药物48h之后,恶性肿瘤细胞体积变小、形状边缘、细胞间隙变大、甚至出现细胞脱落等情况。还有一部分的细胞体积骤然增大,细胞膜破裂呈现坏死状态。其中联合给药组活细胞数少于单独给药组。荧光显微镜观察细胞结果显示,药物作用于细胞48小时后,可以发现一些细胞出现的典型的形态学改变:细胞核凝固缩小,染色质出现凝集甚至片段化,致密强荧光及凋亡小体形成等;但联合给药组与单独给药组凋亡细胞数并无明显差异。流式细胞仪得出的结论是,硒酸酯多糖和10-HCPT主要影响Hep G-2细胞细胞周期的G1期下降、S期上升,而G2/M期无明显的变化。联合用药之后,G1期会下降,而S期明显上升,这不难看出硒酸酯多糖及10-HCPT均能影响细胞S期。硒酸酯多糖组24小时时凋亡率为零,但48小时时出现凋亡峰。羟基喜树碱组细胞死亡率会受药物浓度和作用时间的影响,即时间—剂量依赖性。联合用药组的细胞死亡个数要低于单独给药组,但是联合用药组S期细胞比例数值比单独给药组要高,说明硒酸酯多糖与羟基喜树碱联合用药主要通过诱导细胞周期阻滞从而抑制肿瘤细胞生长。在硒酸酯多糖与羟基喜树碱联合诱导Hep G-2细胞S期阻滞机制研究中,流式细胞仪检测结果显示用药48小时后,空白组Cyclin A蛋白表达量为52.2%,1nmol/L10-HCPT、120mg/L KSC和1nmol/L 10-HCPT+120mg/L KSC各组Cyclin A蛋白表达分别为61.5%、89.5%和91.1%;空白组Chk2蛋白表达为49.6%,其余各组Chk2蛋白表达分别为58.1%、91.3%和92.2%,和对照组进行比较,可以看出存在一定的差异,具有统计学意义（P<0.01）,联合用药组和羟基喜树碱单独用药组具有明显差异,和硒酸酯多糖组没有显着改变。Western Blot结果显示给药后细胞内Cdc25A和Cdk2蛋白表达量均下降,联合给药组表达量最低。综上所述:硒酸酯多糖与羟基喜树碱联合对Hep G-2细胞具有相加的生长抑制作用,并且可诱导Hep G-2细胞S期阻滞。硒酸酯多糖与羟基喜树碱诱导Hep G-2细胞S期阻滞的原因为联合用药激活了细胞周期S期检控点,Chk2被激活后催化Cdc25A,并使其磷酸化,甚至出现降解。这样Cdc25A就无法去掉Cdk2上的位点,Cdk2激活受到阻碍,不能很好的结合Cyclin A,由此引发S期被抑制的情况,这就影响了整个细胞周期。

李修明^[5]（2015）在《基于DC-CIK细胞免疫治疗联合化疗治疗晚期消化道肿瘤的临床疗效分析》文中进行了进一步梳理目的探讨并分析在晚期消化道肿瘤患者中DC-CIK细胞免疫治疗联合化疗的临床效果。方法选取山东省临沂市平邑县中医院消化内科2011年10月至2013年11月收治的40例无手术适应证的晚期消化道肿瘤患者,采用随机分组的方式,将患者分成观察组（标准化疗方案+DC-CIK细胞免疫治疗）和对照组（单纯标准化疗方案）,对比两组近期疗效、安全性、生活质量、1年期生存率。结果观察组有效率和疾病控制率分别为80%和50%,对照组有效率和疾病控制率分别为75%和50%,两组患者近期疗效差异无统计学意义（P>0.05）。观察组肿瘤标志物下降率、Karnofsky评分改善率、免疫功能改善及1年期生存率均高于对照组（P<0.05）。在骨髓抑制程度及胃肠道反应方面,两组比较差异亦无统计学意义（P>0.05）。结论在晚期消化道肿瘤的治疗中,DC-CIK细胞免疫治疗联合标准化疗方案,不能提高晚期消化道肿瘤患者的短期疗效,但可以提高患者生存质量及1年期生存率,且安全性好,无明显毒副反应。

孟凡力^[6]（2015）在《小剂量羟基喜树碱联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗晚期消化道肿瘤的临床观察》文中进行了进一步梳理目的观察小剂量HFL方案治疗晚期消化道肿瘤的近期疗效及毒副作用。方法 38例晚期肿瘤患者均接受羟基喜树碱（HCPT）3mg/m2d 110,5–氟尿嘧啶（5–Fu）200mg/m2d 110,四氢叶酸钙（LV）15mg/m2d 110,连续34周为1周期,连用23个周期。结果 38例患者完全缓解（CR）1例,部分缓解（PR）10例,稳定（SD）18例,进展（PD）9例,总有效率76.3%,毒副反应低。结论持续小剂量滴注羟基喜树碱联合5–氟尿嘧啶/四氢叶酸钙化疗高效低毒,适合于老年体弱及术后复发的晚期肿瘤病人。

焦良波,胡卫,陈涛^[7]（2014）在《华蟾素注射液联合化疗治疗胃癌疗效的Meta分析》文中认为目的系统评价华蟾素注射液联合化疗与单纯化疗治疗胃癌的有效性和安全性。方法采用Cochrane系统评价方法,计算机检索PubMed、中文科技期刊全文数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库等,纳入含华蟾素注射液联合化疗治疗胃癌的随机对照研究（RCT）。由2名评价者独立评价并交叉核对纳入研究质量,对纳入的同质研究采用Rev Man5.0进行Meta分析。结果共13篇文献806例患者符合纳入标准。Meta分析结果表明,在提高近期有效率,改善生存质量,缓解化疗后Ⅱ度以上白细胞减少,减少病人胃肠道反应以及缓解病人疼痛方面,华蟾素注射液联合全身化疗优于单纯全身化疗,且差异有统计学意义（P<0.05）。但在提高生存率和中位生存期方面,华蟾素注射液联合全身化疗与单纯化疗比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论华蟾素注射液对胃癌有一定的辅助治疗作用,主要体现在提高近期有效率和改善生存质量、减少不良反应等方面,但不排除与纳入文献质量较低、各种治疗方案纳入研究数量少和发表偏倚有关,期待更多设计合理、严格执行的大样本随机双盲对照试验提供高质量的证据。

李玉红,胡国志,张超,郭冬梅,马金生,艾建忠^[8]（2013）在《羟基喜树碱联合草酸铂治疗晚期结直肠癌的护理》文中研究说明结直肠癌是最常见的消化道肿瘤之一,其发病率和病死率呈逐年上升趋势。结直肠癌术后5年生存率为50%～60%,故有40%～50%的患者由于复发和/或转移而需要化疗,达到延长患者生存期、提高患者生活质量的目的。2008年1月～2012年7月间,我们以羟基喜树碱联合草酸铂用于38例晚期结直肠癌患者的治疗,护理体会报告如下。

魏光敏^[9]（2012）在《草酸铂及羟基喜树碱联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗进展期结直肠癌的比较》文中研究说明目的比较草酸铂及羟基喜树碱联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶（5-FU）辅助化疗方案治疗进展期结直肠癌的疗效和不良反应。方法选择某院自2009年12月～2010年5月经病理证实的进展期结直肠癌患者98例,其中49例（OH组）采用草酸铂130mg/m2联合羟基喜树碱6.0mg/m2,5-FU1000（mg/m2.d）持续静脉泵入1～2d,亚叶酸钙200mg/（m2.d）,连续化疗92个周期;49例（HLF组）采用羟基喜树碱6mg/m2+生理盐水250ml,5-FU1000（mg/m2.d）持续静脉泵入1～2d,亚叶酸钙200mg/（m2.d）,连续化疗43个周期,2～3周期后对两组的疗效进行评价,同时观察两组的不良反应。结果 OH组、HLF组患者的近期有效率分别为34.69%（17/49）、28.57%（14/49）,两组比较疗效差异无统计学意义（P﹥0.05）;两组KPS改善情况比较差异无统计学意义（P﹥0.05）。不良反应主要为感觉神经末梢毒性、骨髓抑制、呕吐、腹泻等,两组间Ⅲ、Ⅳ度不良反应以血液学毒性和胃肠道反应为主,其中腹泻发生率HLF组高于OH组,比较差异有统计学意义（P﹤0.05）。结论草酸铂及羟基喜树碱联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗进展期结直肠癌,两组的疗效相似,草酸铂外周神经末梢毒性较为常见,羟基喜树碱的腹泻不良反应较为常见。

孙元珏,赵晖,汤丽娜,姚阳,王杰军^[10]（2008）在《羟基喜树碱联合用药治疗进展期结直肠癌的临床研究》文中研究说明目的:比较羟基喜树碱联合草酸铂（OH方案）和羟基喜树碱联合亚叶酸钙、氟尿嘧啶（HLF方案）治疗进展期结直肠癌的临床疗效和安全性。方法:经病理证实的进展期结直肠癌病例59例,37例采用OH方案化疗,22例采用HLF方案化疗,观察化疗毒副反应,2周期后评价疗效,随访观察无疾病进展生存期、总生存期,统计1年生存率。结果:OH和HLF方案化疗完全缓解率均为0,部分缓解率分别为32.4%（12/37）和22.7%（5/22）,两组差异无统计学意义（P>0.05）;中位无进展生存期（mPFS）分别为5.7个月和7.3个月,两组差异无统计学意义（P>0.05）;中位总生存期（mOS）分别为11.1个月和10.1个月,两组差异无统计学意义（P>0.05）;1年生存率分别为30.98%和15.02%,两组差异无统计学意义（P>0.05）。两组Ⅲ、Ⅳ度毒副反应均以骨髓抑制和消化道反应为主,其中粒细胞减少、恶心和呕吐、腹泻、外周神经毒性的发生率方面,OH组均高于HLF组（P<0.05）。结论:OH和HLF方案治疗进展期结直肠癌疗效相似,前者粒细胞减少、胃肠道反应和外周神经毒性较常见,而贫血和血小板减少两者相似。

二、羟基喜树碱联合草酸铂治疗晚期消化道肿瘤的临床疗效（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、羟基喜树碱联合草酸铂治疗晚期消化道肿瘤的临床疗效（论文提纲范文）

（1）华蟾素注射液治疗结肠癌腹水的优效人群分析及对VM的作用机制研究（论文提纲范文）

（2）基于网状Meta分析的中药注射剂治疗消化系统肿瘤临床评价研究（论文提纲范文）

（3）华蟾素注射液腹腔灌注干预结肠癌血性腹水中VEGF表达的机制研究（论文提纲范文）

（4）硒酸酯多糖联合羟基喜树碱对HepG-2细胞生长及细胞周期的影响（论文提纲范文）

（5）基于DC-CIK细胞免疫治疗联合化疗治疗晚期消化道肿瘤的临床疗效分析（论文提纲范文）

（6）小剂量羟基喜树碱联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗晚期消化道肿瘤的临床观察（论文提纲范文）

（7）华蟾素注射液联合化疗治疗胃癌疗效的Meta分析（论文提纲范文）

（8）羟基喜树碱联合草酸铂治疗晚期结直肠癌的护理（论文提纲范文）

（9）草酸铂及羟基喜树碱联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗进展期结直肠癌的比较（论文提纲范文）

（10）羟基喜树碱联合用药治疗进展期结直肠癌的临床研究（论文提纲范文）

四、羟基喜树碱联合草酸铂治疗晚期消化道肿瘤的临床疗效（论文参考文献）

• [1]华蟾素注射液治疗结肠癌腹水的优效人群分析及对VM的作用机制研究[D]. 王一同. 北京中医药大学, 2021(01)
• [2]基于网状Meta分析的中药注射剂治疗消化系统肿瘤临床评价研究[D]. 张丹. 北京中医药大学, 2018(10)
• [3]华蟾素注射液腹腔灌注干预结肠癌血性腹水中VEGF表达的机制研究[D]. 胡叶. 北京中医药大学, 2018(08)
• [4]硒酸酯多糖联合羟基喜树碱对HepG-2细胞生长及细胞周期的影响[D]. 江涛. 吉林大学, 2017(09)
• [5]基于DC-CIK细胞免疫治疗联合化疗治疗晚期消化道肿瘤的临床疗效分析[J]. 李修明. 中国实用内科杂志, 2015(S1)
• [6]小剂量羟基喜树碱联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗晚期消化道肿瘤的临床观察[J]. 孟凡力. 世界最新医学信息文摘, 2015(15)
• [7]华蟾素注射液联合化疗治疗胃癌疗效的Meta分析[J]. 焦良波,胡卫,陈涛. 时珍国医国药, 2014(04)
• [8]羟基喜树碱联合草酸铂治疗晚期结直肠癌的护理[J]. 李玉红,胡国志,张超,郭冬梅,马金生,艾建忠. 河北联合大学学报(医学版), 2013(01)
• [9]草酸铂及羟基喜树碱联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗进展期结直肠癌的比较[J]. 魏光敏. 现代预防医学, 2012(12)
• [10]羟基喜树碱联合用药治疗进展期结直肠癌的临床研究[J]. 孙元珏,赵晖,汤丽娜,姚阳,王杰军. 临床肿瘤学杂志, 2008(10)

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