一、糖尿病肾病防治新视点及其进展与评价（论文文献综述）
徐华,陈佳,梁英杰,周德鹏,梁凌云[1]（2020）在《丹红注射液联合替米沙坦治疗早期糖尿病肾病患者的临床疗效观察》文中研究表明目的探讨丹红注射液联合替米沙坦对早期糖尿病肾病患者的临床疗效。方法选取该院2017年8月—2019年8月在老年病科收治的早期糖尿病肾病患者98例,依据治疗对策不同分成对照组、观察组各49例。对照组采用替米沙坦治疗,观察组采用替米沙坦加用丹红注射液治疗;治疗2周后比较两组患者的治疗效果与治疗前后血清肌酐（CREA）、血清尿素（UREA）、血清胱抑素C（CysC）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）以及尿微量白蛋白/肌酐比值水平。结果观察组总有效率91.8%（45/49）,优于对照组的75.5%（37/49）,差异有统计学意义（P=0.029）;尿微量白蛋白/肌酐比值、血清胱抑素C水平在治疗前后与治疗后两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组hs-CRP水平显着低于对照组治疗后、观察组治疗前,差异有统计学意义（P<0.05）;治疗前观察组与对照组不良反应发生率分别为4.08%（2/49）,对照组2.04%（1/49）,差异无统计学意义（P>0.05）。结论丹红注射液对糖尿病肾病早期治疗有一定疗效,联合替米沙坦可用于早期糖尿病肾病治疗。
林璐[2]（2020）在《脂氧合酶家族在牙周炎与伴糖尿病牙周炎中的表达谱及其作用机制初探》文中研究说明目的牙周炎是一类慢性炎症性疾病,其进展受到糖尿病的影响。在炎症性疾病与糖尿病中,花生四烯酸脂氧合酶代谢途径可参与疾病的发生发展。本研究旨在明确牙周炎及伴糖尿病牙周炎中脂氧合酶的表达谱,并初步阐明脂氧合酶在牙周炎及伴糖尿病牙周炎中的致病机制。方法本研究通过收集并分析牙周炎牙龈组织临床样本,明确了牙周炎牙龈组织中脂氧合酶家族的表达谱,并通过Spearman相关性分析初步探索差异表达的脂氧合酶的致病机制。通过建立伴糖尿病牙周炎小鼠实验模型,确定了伴糖尿病牙周炎牙龈组织中脂氧合酶表达谱,并探索了脂氧合酶ALOX12代谢产物12（S）-HETE对BMSC成骨分化的作用及机制。结果相比于正常牙龈组织,脂氧合酶ALOX5（p<0.05）与ALOX15B（p<0.001）在人牙周炎中上调表达。在功能上,ALOX5与TNF-α、MMP-8、MMP-9和RANKL正相关,而ALOX15B与MMP-8和RANKL正相关。与不伴糖尿病牙周炎相比,ALOX12在伴糖尿病牙周炎小鼠的牙龈组织中上调表达（p<0.01）;高糖可诱导BMSC上调表ALOX12。同时,ALOX12代谢产物12（S）-HETE可抑制BMSC成骨分化;并可活化p38MAPK,抑制BMP2/Smad信号通路。结论在人牙周炎牙龈组织中,ALOX5和ALOX15B上调表达,且可能与炎症反应、结缔组织破坏与破骨细胞形成过程相关。与不伴糖尿病牙周炎牙龈组织相比,ALOX12在伴糖尿病牙周炎小鼠中上调表达,其代谢产物12（S）-HETE可能通过活化p38 MAPK与抑制BMP2/Smad信号通路,来抑制BMSC成骨分化,从而导致牙周炎骨代谢平衡紊乱。
王凯[3]（2020）在《丹蛭降糖胶囊对早期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证大鼠模型肾组织NOTCH通路的作用机制研究》文中进行了进一步梳理目的:1、采用多因素方法建立早期DN气阴两虚夹瘀证大鼠模型,观察模型大鼠肾组织中Notch信号通路的Jagged1、Notch1、Hes1及Hey1蛋白表达,探讨早期DN气阴两虚夹瘀证发病机制与Notch信号通路之间的关联性。2、观察益气养阴活血中药丹蛭降糖胶囊对早期DN气阴两虚夹瘀证大鼠模型肾组织中Notch信号通路的Jagged1、Notch1、Hes1及Hey1蛋白表达的影响,探讨中医药防治早期DN气阴两虚夹瘀证的机制。方法:采用雄性SD大鼠为实验研究动物。适应性饲养1周后,随机分出正常组（K）和模型组（M）。模型组大鼠均予以左侧肾脏切除,1周后予以高糖高脂（10%猪油、2.5%胆固醇、20%蔗糖）饲料喂养4周后,禁食不进水12 h,按照30 mg/kg体重腹腔注射STZ（以PH4.2的0.1 mmol/L枸橼酸缓冲液配成2%浓度）,72 h后尾静脉采血测量血糖值≥16.7 mmol/L,且尿量和饮食、饮水量明显增多,为造模成功,2周后经尿白蛋白检测后确认为早期DN模型。正常组予适量的生理盐水灌胃,模型组均以中药枳壳、附子、青皮煎剂灌胃以及低温调控诱导气阴两虚夹瘀证大鼠模型,造模成功后按数字随机法分组,模型组（M）、西药组（X）、中药高、中、低剂量组（G、Z、D）。各组治疗8周后,留取血、尿标本,分别测量各组大鼠的血糖（Glu）、血肌酐（Scr）、24小时尿微量白蛋白、肾重/体重,并取肾组织,制作病理切片,进行苏木素伊红（HE）染色,观察肾组织的病理变化,用免疫组化检测Notch/Jagged1、Notch1、Hes1及Hey1蛋白表达、实时荧光定量PCR定量检测Notch/Hes1-m RNA。结果:（1）血糖、血肌酐变化趋势:与正常组比较,模型组血糖值、血肌酐值升高（P<0.05）;用药8周后,与模型组相比,中药各剂量组血糖值、血肌酐值均下降（P<0.05）。（2）24小时尿微量白蛋白变化趋势:与K组比较,M组明显上升（P<0.05）;与模型组比较,X组、中药各剂量组均下降（P<0.05）,与X组比较,Z组、D组均升高（P<0.05）;与G组组比较,Z组、D组均升高（P<0.05）;（3）肾脏/体重值:与K组比较,M组大鼠肾重比显着升高（P<0.05）;与M组比较,X组、中药各剂量组均降低（P<0.05）;与X组比较,中药各剂量组均下降（P<0.05）;与Z组比较,G组有所下降（P<0.05）,D组有所升高（P<0.05）。（4）HE染色的病理观察模型组大鼠出现肾小球硬化、萎缩,系膜基质增多、系膜出现增厚增宽并可见结节样增生等改变;中药高、中剂量组对上述病理改变有积极改善。（5）Notch/Jagged1、Notch1、Hes1及Hey1蛋白表达情况:Jagged1:与K组相比,M组无统计学意义（P>0.05）;但M组的平均值较K组有升高趋势,G组的平均值较M组有所降低趋势。Notch1:与K组比较,M组无统计学意义（P>0.05）;与M组比较,各治疗组无统计学意义（P>0.05）。但M组的平均值较K组有升高趋势,各治疗组的平均值较M组有所降低趋势。Hes1:与K组比较,M组的平均值明显增高（P<0.05）;与M组比较,各治疗组明显降低（P<0.05）,但各治疗组间比较无差异。Hey1:与K组比较,M组无统计学意义（P>0.05）;与M组比较,X组的平均值明显增高（P<0.05）,其它各治疗组无统计学意义（P>0.05）。（6）Notch/Hes1-m RNA表达测定:与K组比较,M模型组明显增高（P<0.05）;与M组比较,各治疗组明显降低（P<0.05）,但各治疗组间比较无差异。结论:益气养阴活血中药丹蛭降糖胶囊对早期DN气阴两虚夹瘀证大鼠模型具有降糖作用,降低血肌酐、尿微量白蛋白,同时通过降低大鼠肾组织Hes1蛋白及m RNA的表达量,发挥对肾功能的保护作用,减少蛋白尿形成,延缓DN的发展。
张海力,李靖,王世长,彭博,郑时静,聂春丽[4]（2019）在《中医药治疗糖尿病肾病最新进展》文中认为糖尿病肾脏病（chronic kidney disease,CKD）是代谢异常引起的肾小球硬化症,属糖尿病引起的肾脏损伤疾病,可导致患者肾功能衰退甚至衰竭,是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因,,是糖尿病常见的微血管并发症之一。1中医治疗糖尿病肾病优势无与伦比在临床治疗方面,现代医学主要以控制血糖,控制血压,控制血脂以及防治糖尿病并发症为主。但是由糖尿病进展为糖尿病肾病并最终进入肾衰竭期的发生率并无显着降低,很多患者仍旧难逃肾脏替代治疗的厄运,大大降低患者的生存质量及幸福指数、巨额的医疗费用,不仅增加个人家庭的经济负担,也给各国政府造成了极大的经济压力[1]。值得注意的是,中医以
张惜燕[5]（2019）在《当代中医病机创新理论研究》文中进行了进一步梳理目的:本研究通过系统梳理60余年来中医病机理论研究的创新成果,分类整理病机创新理论所涉及的具体内容以及中医病机创新理论体系的构建,全面展示现代中医病机理论创新研究的现状,深入探讨现代中医病机理论的演变规律,明确中医病机理论的发展趋势与研究路径,以期能补充丰富传统中医病机理论体系,推动构建当代中医病机学。方法:充分收集中医病机理论创新研究的相关文献,在对“病机创新理论”的范畴进行严格界定的基础上,根据研究对象及目的,首先采用文献研究法进行文献查找、筛选,再依据逻辑分析法、科学哲学研究法对提取归纳的病机创新理论进行概念规范、特性厘清、层级划分、分类鉴别,创新性质及其临床意义的评价,病机创新理论演变规律的分析,最终构建创新性中医病机理论体系。结果:本研究通过系统梳理中医病机理论研究的创新成果:（1）从概念的内涵与外延（要素、分层、分类）对“病机”进行科学定义,从而准确指导病机创新理论的评价研究。病机作为疾病发生、发展、转归机理的本质概括,以因、位、性、势四者为基本要素,可分为单一病机与复合病机两类,层级划分是对病机从宏观到具体的准确把握。现代对“证”的内涵研究认识未达统一,病机与证的关系还需进一步探索。（2）系统梳理病机理论创新的研究成果,依据内容划分为毒邪病机、络病病机、毒损络脉病机、伏邪病机、玄府病机、情志病机、上火病机、复合病机及其他病机九个方面。界定各病机理论的概念或含义,厘清其形成原因、致病特性、致病机理、临床表征、生物学基础、鉴别分类、创新应用等,理清其逻辑层次,展示病机创新理论的研究现状,初步形成了共识性的病机创新理论。（3）从传统中医病机理论体系的初步形成到建立,深入剖析其所存在的内容不确定、层级不清晰、体系不完善等问题,基于此构建创新性的中医病机理论体系。创新性主要体现在,一是以脏腑经络分系统,以外感内伤分类病,明确系统病机与类病病机的概念内涵及要素;二是明确内生五邪病机是内伤病机,应归属于类病病机范畴;三是初步将病机理论创新的研究成果纳入创新性中医病机理论体系。（4）剖析中医病机创新理论形成的规律,建立病机理论创新科学的研究方法。研究了病机创新理论形成的四大影响因素,包括哲学思维、疾病谱变化、现代科技和其他因素;探索了病机创新理论形成的三大模式,包括临床实践的总结概括,经典理论的挖掘诠释,病机假说的检验验证;提出了病机理论的创新路径和整体要求。结论:界定“病机”“伏邪”“玄府”“情志病因”“上火”等概念范畴,为病机创新理论的研究和病机理论体系的建立提供依据;梳理总结毒邪病机、络病病机、毒损络脉病机、伏邪病机、玄府病机、情志病机、上火病机、复合病机及其他病机九个方面的病机创新理论,可促进中医临床疗效的提高;创新构建一个内容明确、结构合理、逻辑清晰的中医病机理论体系,阐明中医病机理论的发展规律和内在逻辑;研究病机理论的创新规律,为病机创新理论的系统评价提供依据,有助于形成科学有效的病机创新理论。诸方面一定程度上补充丰富了传统中医病机理论,促进了现代中医病机学的发展。
梁献慧[6]（2019）在《肾脏GSK3β表达在糖尿病肾病进展中的作用及临床意义探讨》文中指出糖尿病肾脏疾病（Diabetic Kidney Disease,DKD）是终末期肾脏病（End-Stage Renal Disease,ESRD）的重要病因之一,在包括美国在内的许多国家中高居ESRD病因构成的首位。然而,大量的临床研究在长期随访过程中发现,并非所有糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）患者都会进展至糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy,DN）阶段。造成肾脏微血管并发症异质性的原因很多,涉及基因遗传、环境因素、慢性肾脏病基础、血压和血糖等并发症控制情况等,具体发病机制目前尚未完全阐明。以血糖为例,众所周知血糖控制不佳是蛋白尿发生、DN进展的危险因素,但仍有部分患者在强化血糖控制后进入DN。因此,寻找敏感、能准确预测早期DN的生物标志物具有十分重大的意义。微量白蛋白尿（Microalbuminuria,MAU）是临床仍在沿用的DM微血管并发症诊断标志物,近些年来对其质疑的声音越来越高——许多患者在发生肾功能不全时并未经历MAU增加、显性蛋白尿这一阶段,或在发生MAU时即已合并肾功能不全。在英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中,发生肾功能下降的患者中61%无MAU病史,39%病程中始终尿蛋白排泄正常;而试验中发生蛋白尿的患者中仅24%后续合并肾功能不全。换而言之,尿白蛋白排泄率的增高并非GFR下降的前期必经阶段,并不意味着患者会进展至肾功能损害阶段。因此,迫切需要寻找新的生物标记物以预测DN发生的风险。围绕这一主题,人们开展了大量研究以筛选新的分子指标,其中,糖原合成酶激酶3（Glycogen Synthase Kinase3,GSK3）逐渐受到关注。GSK3是一种高度保守、广泛表达于真核生物细胞的多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,因其作为胰岛素信号通路的重要效应器,调控糖原合成而得名。深入研究后发现,GSK3可调节体内多条信号通路,进而参与炎症、免疫调节、胚胎发生、组织损伤、修复与再生等多种细胞过程。在体内,GSK3有α和β两种亚型,亚型之间存在显着的组织差异性分布。在肾脏,GSK3β呈优势表达,且在小球和小管中均有表达。在多种以蛋白尿为主要表现的肾小球疾病中,肾脏GSK3β过度活化被视为重要发病机制之一。本课题组的前期研究提示,在阿霉素肾病、肾毒血清肾炎等多个模型中,靶向抑制GSK3β（包括基因敲除和特异性抑制剂SB216763）可发挥足细胞保护作用,减少蛋白尿。但GSK3β在DN肾组织的表达、活性变化尚不明确,其是否参与蛋白尿、病理损伤的发生也有待确认。因此,本课题中,我们分别在DN动物模型、体外培养肾脏固有细胞及DN患者肾脏病理标本中,观察GSK3β表达及活性的改变,并通过回顾性研究,结合患者临床资料,判断GSK3β过度活化能否作为比MAU更早的预测早期DN进展的生物学标记物。第一部分 糖尿病小鼠GSK3β表达与肾脏损伤之间的关系目的在DN小鼠模型中,检测肾脏GSK3β、磷酸化活性GSK3β（p-GSK3β-Y216）的表达,并分析GSK3β表达异常与蛋白尿、肾脏组织损伤之间的关系。方法db/db小鼠中,定期检测一般情况、体重、血糖、尿白蛋白肌酐比值（Albumin-Creatinine Ratio,ACR）。根据实验需求分别于 10 周、14 周、18 周、22周分批处死小鼠,取肾组织备用。以db/m小鼠为对照。1.采用免疫组织化学方法检测GSK3β和p-GSK3β-Y216在肾脏的蛋白表达和定位情况,免疫印迹方法测定不同周龄时两组小鼠肾组织GSK3β和p-GSK3β-Y216的蛋白表达情况。2.采用PAS染色法对比观察不同周龄小鼠肾脏病理损伤情况。3.采用免疫荧光法观察细胞外基质成分——纤维连接蛋白（Fibronectin,FN）在两组小鼠肾脏中的表达和定位情况。免疫印迹法检测两组小鼠肾脏FN和Ⅳ型胶原（Collagen Ⅳ,Col Ⅳ）的表达。4.对两组小鼠肾小球GSK3β和p-GSK3β-Y216的蛋白表达量与尿蛋白排泄率、肾脏FN表达之间的关系进行相关性分析,以判断GSK3β过表达或活性异常是否与DN进展相关。结果1.两组小鼠一般情况对比:db/db小鼠明显肥胖,体重增加,肾重/体重比下降,血糖升高,10周时尿ACR即已明显升高（P<0.05）。2.从表达定位来看,GSK3β和p-GSK3β-Y216在肾小球足细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞等多种肾固有细胞中均有表达。小球和小管间染色对比无明显差异。在DN损伤的较早阶段——10周和14周时即可观察到GSK3β过度激活,表现为p-GSK3β-Y216的染色增强。3.免疫印迹结果显示,随周龄延长,db/db小鼠GSK3β和p-GSK3β-Y216表达逐渐增加,与免疫组化染色结果一致。db/m小鼠该趋势不明显。4.Image J半定量分析显示,GSK3β和p-GSK3β-Y216的蛋白表达量与尿蛋白排泄率呈正相关（P<0.05）。5.随周龄延长,db/db小鼠肾脏病理损伤逐渐明显,FN荧光染色增强,免疫印迹法显示肾组织FN和Col Ⅳ的表达不断升高,组间比较有统计学差异（P<0.05）。6.Image J半定量分析显示,GSK3β和p-GSK3β-Y216的蛋白表达量与尿蛋白排泄率、FN的表达呈正相关（P<0.05）。结论1.DN小鼠模型中,肾脏存在GSK3β过度活化。2.DN小鼠模型中,推测Y216位点磷酸化是导致DN早期GSK3β过度活化的主要原因。3.DN小鼠早期GSK3β表达异常与尿蛋白排泄、肾脏组织损伤之间呈正相关,提示GSK3β过度活化可能是DN损伤进展的高危因素。第二部分 高糖下肾脏固有细胞GSK3β表达与细胞损伤之间的关系目的体外培养足细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞,并分别给予高糖、甘露醇刺激,观察不同状态下细胞形态、标志蛋白、GSK3β的表达及活性改变。通过RNA干扰、转染GSK3β过表达质粒两种途径观察不同培养条件下调节GSK3β对肾固有细胞的影响,以明确GSK3β是否介导DN时细胞损伤。方法1.体外培养条件永生化小鼠足细胞、小鼠系膜细胞和小鼠肾小管上皮细胞,分为正常糖组（NG）,高糖组（HG）和高渗组（MG）。2.免疫荧光共染观察足细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞GSK3β和p-GSK3β-Y216的表达和细胞内定位情况。免疫印迹法测定三种细胞中GSK3β和p-GSK3β-Y216的蛋白表达量并进行定量分析。3.免疫荧光法观察足细胞标志蛋白F-actin和Synaptopodin（SYNPO）的表达,系膜细胞FN和小管上皮细胞ZO-1的表达和定位情况。免疫印迹法测定足细胞SYNPO、系膜细胞FN和小管上皮细胞ZO-1的蛋白表达情况并进行定量分析。4.为判断GSK3β过表达或活性异常是否与细胞损伤相关,对不同细胞GSK3β和p-GSK3β-Y216的蛋白表达量与细胞标志蛋白之间的关系进行相关性分析。5.上述细胞分别转染入空载体（EV）、GSK3β S9位点持续激活（S9A）质粒,免疫荧光染色测定质粒转染效率,免疫印迹法观察GSK3β持续激活对细胞标志蛋白表达的影响。6.上述细胞分别转染入scramble siRNA和GSK3β siRNA,免疫印迹法观察GSK3β沉默后足细胞SYNPO、系膜细胞FN和小管上皮细胞ZO-1的表达情况。结果1.高糖刺激下,足细胞F-actin、SYNPO表达减少,GSK3β和p-GSK3β-Y216.的表达增多。2.高糖刺激下,系膜细胞FN表达增加,GSK3β和p-GSK3β-Y216的表达增多。3.高糖刺激下,肾小管上皮细胞ZO-1表达下降,GSK3β和p-GSK3β-Y216的表达上调。4.正常糖培养基生长条件下,转染GSK3β S9位点持续激活（S9A）后,足细胞SYNPO表达明显减少,系膜细胞FN表达明显增加,同时肾小管上皮细胞ZO-1表达降低。5.转染入GSK3β siRNA后可明显缓解高糖条件下的细胞标志蛋白表达异常,表现为GSK3β表达受抑伴足细胞SYNPO和肾小管上皮细胞ZO-1表达上调,系膜细胞FN表达减少。结论1.高糖刺激下,包括足细胞在内的多种肾脏固有细胞存在GSK3β过度激活和细胞损伤。2.GSK3β持续激活后,加重细胞损伤,提示GSK3β过度活化是导致DN状.态下肾脏细胞损伤的重要途径之一。转染入GSK3β siRNA后可明显缓解高糖条件下的细胞标志蛋白表达改变,提示GSK3β过度活化是介导DN时细胞损伤的必需条件。第三部分糖尿病患者尿脱落细胞GSK3β表达与肾脏损伤之间的关系目的1.观察不同病理分期（Ⅰ-Ⅳ期）的DN患者肾组织标本中GSK3β蛋白表达、活性改变,分析GSK3β表达异常与肾脏病理损伤之间的关系。2.通过回顾性研究,测定DN进展患者基线尿液中的GSK3β表达、活性改变。结合患者临床资料,判断GSK3β过度活化能否作为比MAU更早、预测DN进展的生物学标记物。方法1.通过Nephroseq数据库（www.nephroseq.org）检索对比DN患者和健康对照肾小球中GSK3β基因的表达情况。2.采用PAS染色法观察不同病理分期DN患者的肾脏改变。免疫组化染色观察GSK3β和p-GSK3β-Y216的表达变化。3.收集DN进展患者临床资料,构建COX多因素模型,分析DM肾脏损伤进展的临床危险因素。4.测定患者基线时尿液脱落细胞中GSK3β和p-GSK3β-Y216的表达。5.建立ROC曲线,分析GSK3β和p-GSK3β-Y216/GSK3β预测DN进展的诊断效能。结果1.与健康群体相比,DN患者肾小球GSK3β基因表达明显升高（P=3.58E-4）2.肾小球足细胞、系膜细胞和小管上皮细胞均为GSK3β和p-GSK3β-Y216阳性表达部位。肾小球、肾小管GSK3β表达无明显差异。3.与正常对照组相比,在DN Ⅰ、Ⅱ期,即可观察到肾脏GSK3β及p-GSK3β-Y216的显着增加。随病理分期加重,DN Ⅰ-Ⅲ期肾小球GSK3β表达逐渐升高,DN Ⅳ期同样呈现GSK3β高表达——与Ⅰ-Ⅱ期相比,差异有统计学意义（P<0.05）,与Ⅲ期对比无明显差异（P>0.05）。在小管间质中,GSK3β的表达随病理分期进展逐渐升高（P<0.05）。随DN病理损伤加重,肾脏GSK3β活性异常增强,表现为p-GSK3β-Y216染色增强。半定量分析结果显示GSK3β、p-GSK3β-Y216与DN病理分期存在正相关。4.依据基线尿蛋白排泄率（Urine Albumin Excretion,UAE）水平将患者分为正常蛋白尿组[16（10.00,25.00）]和微量白蛋白尿组[102.90（53.45,184.92）]。微量白蛋白尿组患者收缩压升高（P=0.023）。除此之外,两组患者基线资料、合并用药方面无差异（P>.05）。5.依据5年后DN是否进展将患者分为两组。与未进展患者相比,DN进展组患者eGFR下降（△eGFR）更为明显（P=0.010）,UAE也显着增加（P<0.001）。此外,进展组患者收缩压水平更高（P=0.001）,血清白蛋白水平相对较低（P=0.029）,ACEI/ARB 使用比例更高（P=0.008）。6.两组患者尿脱落细胞中可检测到GSK3β及其活化形式的表达。与未进展组相比,进展组患者基线即存在GSK3β过度活化,p-GSK3β-Y216/GSK3β比值明显升高（P<0.001）。7.COX多因素回归分析提示,经年龄、性别、BMI等因素校正后,基线GSK3β和p-GSK3β-Y216是2型DM（T2DM）患者肾损伤进展的危险因素。8.与基线UAE相比,基线p-GSK3β-Y216/GSK3β比值的诊断效能更高（P=0.001）。基线p-GSK3β-Y216/GSK3β比值和UAE的最佳临界值分别为1.24和76mg/24h,在此临界值,基线p-GSK3β-Y216/GSK3β比值和UAE预测T2DM肾病进展的敏感性均为69%,特异性分别为87.1%和77.4%。结论1.肾脏GSK3β过度激活与DN发生发展相关。2.尿脱落细胞中p-GSK3β-Y216/GSK3β升高是预测DN进展的良好指标。
张丛笑[7]（2019）在《MCC950及发酵虫草菌粉下调NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路改善糖尿病肾脏损伤》文中研究指明前言:糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病患者最常见且最严重的微血管并发症,更是世界范围内终末期肾脏病（end stage renal disease,ESRD）的主要原因。糖尿病肾病发病机制复杂,遗传和环境等多种因素参与;既往观点认为代谢和血流动力学变化是糖尿病肾损伤的主要原因,目前更多观点认为慢性低度炎症是导致DN进展的关键因素。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（Nucleotide binding and oligomerization domain-like receptor family pyrin domain-containing protein 3,NLRP3）是一种模式识别受体,在高血糖的状态下被激活,与ASC和pro-caspase-1共同形成NLRP3炎性复合体（inflammasome）,进而激活caspase-1。活性caspase-1促进pro-IL-1β成熟,促进IL-1β分泌到细胞外,并且切割GSDMD诱导细胞程序性死亡-细胞焦亡（pyroptosis）,引起炎性反应。未解决的炎性反应使肾脏损伤持续进展,进而发展成肾纤维化,最终导致ESRD。MCC950是有效阻断经典和非经典途径NLRP3激活的高选择性小分子抑制剂,近期研究表明MCC950对动脉硬化、2型糖尿病、类风湿关节炎、哮喘等多种炎性反应性疾病具有治疗作用,但其在DN中的疗效仍需进一步阐明。冬虫夏草（Cordyceps sinensis,Cs）是麦角菌科冬虫夏草菌寄生在蝙蝠蛾幼虫上的子座和幼虫尸体的复合物,具有免疫调节、抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗病毒等作用。天然虫草价格昂贵,发酵虫草菌粉作为天然虫草的替代品已在临床广泛使用。发酵虫草菌粉Cs-4已载入《中国药典》,其活性成分复杂,在DN中的疗效和作用机制尚需进一步研究。方法:第一部分:按纳入和排除标准,收集确诊糖尿病肾病III型肾活检患者和对照组患者肾组织各6例。免疫组化法检测NLRP3、caspase-1和IL-1β的表达。不同浓度MCC950干预高糖刺激的大鼠肾小球系膜细胞48小时。Western blot法检测系膜细胞NLRP3、caspase-1和IL-1β的表达;免疫荧光法检测caspase-1的表达。Western blot法检测系膜细胞细胞因子TGF-β1、细胞外基质I型胶原和α-SMA蛋白的表达。实时定量PCR法检测系膜细胞TGF-β1、I型胶原和FN mRNA的表达。第二部分:SPF级雄性小鼠适应性喂养一周后,将8周龄的2型糖尿病db/db小鼠随机分成MCC950治疗组和非治疗组,以db/m小鼠为正常对照组。MCC950治疗组予MCC950 10mg/kg每周两次腹腔注射,对照组予等容积生理盐水腹腔注射,干预持续12周。每周检测小鼠体重,每4周检测血糖并使用代谢笼留取小鼠尿液,ELISA法检测尿白蛋白和尿NGAL,肌氨酸氧化酶法检测尿肌酐,计算尿白蛋白/尿肌酐比率。20周龄小鼠麻醉后眼眶后静脉丛采血,心脏灌流后留取肾皮质。全自动生化分析仪检测血肌酐和血尿素氮。石蜡切片行HE、PAS、Masson染色。透射电镜观察肾脏超微结构改变。免疫组化法检测NLRP3、caspase-1、IL-1β、FN、α-SMA和足细胞标志蛋白podocin的表达。Western blot法检测肾皮质组织NLRP3、caspase-1、IL-1β、细胞焦亡标志蛋白GSDMD、TGF-β1、I型胶原、α-SMA、podocin的表达。实时定量PCR法检测肾皮质组织TGF-β1、FN和I型胶原mRNA的表达。第三部分:SPF级雄性小鼠适应性喂养一周后,将8周龄的2型糖尿病db/db小鼠随机分成Cs-4治疗组和非治疗组,以db/m小鼠为正常对照组。Cs-4治疗组予发酵虫草菌粉Cs-4 1g/kg每日灌胃,对照组予等容积双蒸水每日灌胃,干预持续12周。每周检测小鼠体重,每4周检测血糖并使用代谢笼留取小鼠尿液,ELISA法检测尿白蛋白和尿NGAL,肌氨酸氧化酶法检测尿肌酐,计算尿ACR。20周龄统计小鼠24小时尿量。20周龄小鼠麻醉后眼眶后静脉丛采血,心脏灌流后留取肾皮质。全自动生化分析仪检测血肌酐和血尿素氮。石蜡切片行HE、PAS、Masson染色。透射电镜观察肾脏超微结构改变。免疫组化法检测NLRP3、caspase-1、IL-1β、FN、α-SMA和podocin的表达。Western blot法检测肾皮质组织NLRP3、caspase-1、IL-1β、GSDMD、TGF-β1、I型胶原、α-SMA、podocin的表达。实时定量PCR法检测肾皮质组织TGF-β1、FN和I型胶原mRNA的表达。结果:第一部分:糖尿病肾病患者肾组织及高糖刺激的系膜细胞内NLRP3/caspase-1/IL-1β通路较正常对照组表达上调。MCC950有效抑制高糖刺激的系膜细胞内NLRP3,减少活性caspase-1和活性IL-1β的产生。MCC950可显着降低高糖刺激的系膜细胞内细胞因子TGF-β1的表达,减少细胞外基质I型胶原和FN的产生,降低α-SMA蛋白的表达水平。第二部分:MCC950对2型糖尿病db/db小鼠的体重和血糖水平无影响。MCC950降低db/db小鼠血肌酐值、尿ACR和尿NGAL;减少db/db小鼠肾小球肥大、系膜区增宽、系膜基质增生和肾小管扩张的病理改变;减轻肾小球基底膜不均匀增厚、足突部分融合和内皮细胞窗孔结构消失等肾脏超微结构改变。MCC950抑制NLRP3,减少活性caspase-1和活性IL-1β的产生,降低细胞焦亡标志蛋白GSDMD的表达;减少细胞因子TGF-β1、细胞外基质FN和I型胶原和α-SMA蛋白的表达;增加足细胞标志蛋白podocin的表达。第三部分:Cs-4对2型糖尿病db/db小鼠的体重无影响。Cs-4降低16周龄db/db小鼠的血糖水平。Cs-4降低db/db小鼠血肌酐值、24小时尿量、尿ACR和尿NGAL;减轻db/db小鼠肾小球肥大、系膜区增宽、系膜基质增生和肾小管扩张的病理改变;减轻肾小球基底膜不均匀增厚、足突部分融合和内皮细胞窗孔结构消失等肾脏超微结构改变。Cs-4降低NLRP3的表达,减少活性caspase-1和活性IL-1β的产生,降低GSDMD的表达;减少TGF-β1、FN和I型胶原和α-SMA蛋白的表达;增加podocin的表达。结论:第一部分:糖尿病肾病患者肾组织及高糖刺激的系膜细胞内NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路表达上调。MCC950有效抑制高糖刺激的系膜细胞内NLRP3,通过下调NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路,减少TGF-β1等细胞因子产生和细胞外基质堆积,降低系膜细胞向肌成纤维细胞转化,减少细胞外基质产生。第二部分:MCC950降低db/db小鼠尿ACR和尿NGAL,改善肾功能和肾脏病理改变,减少系膜基质增生,减轻肾小球基底膜不均匀增厚,足突部分融合和内皮细胞窗孔结构消失等肾脏超微结构改变,改善足细胞损伤,对体重和血糖水平无影响。MCC950可能通过抑制2型糖尿病db/db小鼠肾组织内NLRP3,通过下调NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路,减少焦亡标志蛋白GSDMD的活性转化,减轻肾组织内炎性状态和细胞焦亡,发挥肾脏保护作用。第三部分:发酵虫草菌粉Cs-4降低db/db小鼠24小时尿量、尿ACR和尿NGAL,改善肾功能和肾脏病理损伤,减少系膜基质增生,减轻肾小球基底膜不均匀增厚,足突部分融合和内皮细胞窗孔结构消失等肾脏超微结构改变,改善足细胞损伤。发酵虫草菌粉Cs-4可能通过下调2型糖尿病db/db小鼠肾组织内NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路,减轻肾组织内炎性状态和细胞焦亡,发挥肾脏保护作用。
佘玉清[8]（2017）在《落新妇苷通过上调PPARα/γ对大鼠糖尿病肾病的保护作用及机制探讨》文中提出随着我国经济物质水平的提高,2型糖尿病的发病率逐年上升,作为糖尿病微血管并发症的之一—糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease,DKD）其发病率也逐年升高,在我国也是导致终末期肾病（End stage renal disease,ESRD）的第二大病因。DKD早期特征性表现为微量白蛋白尿,继而出现持续性白蛋白尿排泄率增高、水肿、高血压、进行性肾功能不全,最终发展至ESRD。糖尿病肾脏病病理特征是细胞外基质（extracellular matrixc,ECM）成分在肾小球系膜和肾小管间质进行性沉积,最终发展为不可逆的肾脏纤维化。另外,体内环境紊乱如高血脂、高血糖、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin angiotensin aldosterone system,RAAS）激活等多种因素导致肾脏系膜细胞损伤,释放诸如单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1,MCP-1）等多种炎症因子。这些炎症因子可以通过激活核巨噬细胞聚集,加重ECM沉积;也可以通过刺激转化生长因子-β、结缔组织生长因子等多种生长因子的表达,引起纤维蛋白原、胶原蛋白Ⅳ等多种胶原代谢失衡,ECM积聚,导致肾脏纤维化。近年来众多学者从分子水平对DKD的发病及进展进行研究,发现多条信号通路如 AMPK（Adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase）、JNK（c-Jun N-terminal kinase）等以及氧化应激、内质网应激水平的异常介导DKD的发生发展,但DKD的机制尚未完全明了,目前也缺乏针对糖尿病肾脏病进展行之有效的治疗方法。肾小球系膜病变是糖尿病肾脏病最突出的病理改变之一,系膜细胞是位于肾小球内主要的固有细胞,其细胞核较小、形态不规则,有突起可伸入内皮细胞与基底膜之间,亦可经内皮细胞间隙突入毛细血管腔内。系膜细胞可通过形态改变调节毛细血管管径大小影响其血流量大小。系膜细胞也可以通过分泌肾素和多种酶类物质,局部调节肾小球内血流量。系膜细胞发生表型改变,由正常表型转化为具有增殖或分泌表型可能是ECM合成增加的细胞学基础。α-SMA在正常的成熟系膜细胞几乎不表达,但在长期高糖刺激下可重新表达,其表达再现是系膜细胞表型改变的标志物。系膜细胞表型改变是糖尿病肾脏病进展和慢性肾脏纤维化的重要原因,其主要表现肾小球系膜细胞肥大、α-SMA的异常表达、ECM大量分泌等。研究发现基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases,MMPs）表达与系膜细胞表型改变密切相关,其MMPs表达降低与ECM堆积密切相关,最终加重肾小球纤维化。过氧化物酶体增值体激活受体(PeroxisomeProliferator Activated Receptors,PPARs 是核激素活化的受体和转录因子,目前已发现其有三个亚型:PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ。一系列的研究表明,PPARs在调节脂类代谢、胰岛素敏感性,免疫反应、细胞生长和分化中都起了重要作用,PPARs还参与代谢综合征:如胰岛素抵抗,高血脂、高血压、动脉粥样硬化、微量白蛋白尿。PPARy是一类配体激活的核受体转录因子,属于激素核受体超家族。它在脂肪组织中高表达,在调节脂类代谢、胰岛素敏感性、炎症及免疫调节、细胞外基质调节及细胞生长和分化中都起了重要作用。抗糖尿病药物胰岛素增敏剂四氢噻唑烷二酮类药物（Thiazolidinedione,TZD）,如罗格列酮和曲格列酮,是PPAR-γ特异性配体。TZD与PPAR-γ结合后,调控与胰岛素效应有关多种基因的转录。越来越多的临床及循证医学证据表明,TZD类对保护糖尿病肾脏病及非糖尿病性肾病患者的肾功能有着很大的益处,但其机制仍不十分明确。PPAR-α主要分布在一些脂肪分解代谢活跃的器官或组织（如肝、心、脂肪组织、骨骼肌、血管内皮细胞、动脉粥样斑块等）,是脂肪酸氧化酶基因必要的转录调控因子,调节脂类的摄取及氧化,调节氨基酸的代谢,且参与止血、脂代谢紊乱、炎症反应、冠心病和动脉粥样硬化等疾病的病理生理过程。研究显示,过多的胆固醇、三酰甘油等脂质在肾脏异位沉积与DKD发生及肾小球硬化有关[1],而PPARα激动剂非诺贝特能通过缓解脂毒性而减轻DKD小鼠的微量白蛋白尿,其具体机制为激活AMPK信号通路、改善氧化应激与炎症状态[2]。最近的报道显示,中成药黄葵能通过激活PPARα/y受体进而抑制内质网应激与JNK活化,减轻DKD的炎症和肾小球损害[3]。脂质代谢在慢性肾脏病中的作用越来越受到关注,如脂毒性学说:过多的胆固醇、三酰甘油等脂质在肾脏异位沉积与DKD发生及肾小球硬化有关。DKD属于中医消渴病肾病范畴,病名提示:病位主要在肾。其基本病机为:脾气亏损、脾不摄精、精气下陷。肾不藏精、摄精无权、精气下泄。早期:气血两虚、淤血阻络。中期:脾肾不足、虚阳上亢、水湿潴留、泛滥肌肤、夹有淤血。晚期:浊毒内停、耗伤气血、肾阳衰败、水饮不化、上凌心肺。病程始终贯穿肾元受损的病理。临床治疗注重护肾培元。在中医中药方面,有上千年治疗糖尿病肾脏病的历史,对降低蛋白尿,延缓肾功能减退以及改善生活质量等方面具有丰富的临床治疗经验。虽然临床经验和相关实验研究提示一些中药方剂或有效单体具有预防及治疗DKD的作用,但缺乏相关防治DKD的确切机制及相关具体通路研究,其临床推广遇到瓶颈。临床研究中发现大黄、黄芪苷、槲皮素、黄芩苷、冬虫夏草等中草药制剂或知柏地黄丸、盐酸小檗碱、当归补血汤和五苓散、糖肾方等中成药对DKD有一定的保护作用,提示中医中药可为DKD的防治提供有价值的指导。落新妇苷（Astilbin）是从传统中药土茯苓中提取的黄酮类化合物,据文献报道,落新妇苷具有多种显着的生物学活性,具有抗炎症、抗氧化功能。近年来又有报道称落新妇苷有显着的选择性免疫抑制作用,抑制T细胞活化和迁移,具有不同于环孢霉素A的免疫抑制活性,作为一种新的免疫抑制剂,落新妇苷可用于免疫相关疾病的治疗。近年来研究发现落新妇苷在大鼠缺血再灌注模型中可通过抑制趋化因子MCP-1及细胞因子IL-6和IL-18的产生减轻肾脏缺血再灌注的损伤,但其在DKD防止中的作用及机制尚无相关研究报道。课题组前期研究发现落新妇苷可以激活PPARα/y,从而改善胰岛素敏感性,并可以部分逆转肾小管上皮转分化。由此我们推测,落新妇苷可能通过上调PPARα/γ表达抑制糖尿病肾脏病肾脏纤维化的发生发展。本研究我们首先利用细胞因子芯片技术分析不同类型糖尿病患者外周血炎症相关因子和T细胞亚群的变化;并在明确PPARα/γ参与糖尿病肾病的基础上,通过糖尿病肾病患者肾脏组织研究、体外细胞试验及构建糖尿病大鼠肾病模型,从而阐明落新妇苷在减轻糖尿病肾病上的作用及其机制,为糖尿病肾病的治疗提供新的手段。第一部分不同类型糖尿病T细胞亚群和相关炎症因子的分析目的:探讨不同类型糖尿病T细胞亚群和相关炎症因子的分析。方法:选取正常对照组20例、2型糖尿病20例、经典1型糖尿病18例、暴发型1型糖尿病12例,签署知情同意书后抽取外周血,分离血细胞,分别检测20种细胞因子的水平及T 细胞亚群,通过检测 CD4+CD25+FOXP3+、CD8+CD44+、CD4+CD44+、CD4+NKG2D+、CD4+IFN-γ+细胞、NK+NKG2D+细胞的频率来分析1型糖尿病患者普通型与暴发型外周血相关淋巴细胞的频率与表型;分离血清,-80℃冻存,利用细胞因子芯片检测不同临床表型血清炎性细胞因子的水平,比较1型糖尿病患者普通型与暴发型血清相关炎性细胞因子的变化。结果:1型糖尿病患者CD4+CD25+Foxp3+细胞频率较正常对照组明显降低,CD4+IFN-γ+细胞频率明显增高,CD8+IFN-y+细胞频率明显增高,具有趋化潜能CD4+、CD8+细胞的频率明显增高;暴发型1型糖尿病患者Th1细胞相关细胞因子较普通1型糖尿病患者显着增高,其中 TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、MIP-1β、IL-12p70、IP-10、IFN-γ、IL-9 明显升高,而IL-17A,IL-15和IL-10在普通1型糖尿病、暴发型1型糖尿病,2型糖尿病中无明显差异。MCP-1,MIP-1a,Fractalkine和MCP-3在各组之间分布无明显差异。结论:1型糖尿病患者外周血Treg和Th1细胞失衡,Treg明显降低,而Th1细胞亚群明显升高,暴发型1型糖尿病患者Th1细胞相关细胞因子较普通1型糖尿病患者显着增高。第二部分PPARα/y在糖尿病肾脏病肾活检组织中的表达目的:观察PPARα/γ在糖尿病肾脏病肾活检组织中的表达水平。分析PPARα/y与肾脏纤维化是否具有相关性。方法:糖尿病肾脏病患者共18例,男10例,女8例,平均年龄72岁9个月。正常对照组肾脏组织（肾脏肿瘤切除术后肿瘤周边肾组织）共8例。应用免疫组化检测活检肾组织中PPARα/y的表达。分析PPARα/y与肾脏病理评分的相关性。结果:对照组免疫组化染色结果显示肾脏组织都可见PPARα/γ表达,但在小管中近段肾小管表达最多,远端小管、集合管表达相对较少,在肾小球中系膜细胞表达较多,糖尿病肾脏病的活检肾组织PPARα/γ表达量较对照组明显减少,减少近50%。半定量分析显示PPARα/γ减少与肾脏损伤病理评分呈负相关。结论:PPARα/γ在糖尿病肾脏病患者肾组织中表达减少,PPARα/γ在糖尿病肾脏病肾脏纤维化中与肾脏病理评分有负相关性。第三部分落新妇苷通过激活PPARα/γ抑制高糖诱导的系膜细胞表型改变目的:在体外揭示落新妇苷刺激对高糖诱导的系膜细胞表型改变的影响。方法:体外培养人系膜细胞,应用不同浓度的高糖（5.5,15,20,30mM）刺激,观察高糖对系膜细胞表型改变的影响。落新妇苷（25mg/L）预处理系膜细胞,再给予高糖（30mM）刺激,观察落新妇苷对高糖诱导的系膜细胞表型改变的影响。采用Western blotting和qRT-PCR检测PPARα/γ以及成纤维细胞标志蛋白α-SMA的表达及MMP-9的表达。结果:（1）PPAR-γ蛋白水平在高糖浓度为15mM即有明显抑制（35%,P<0.01）,浓度为30mM时抑制达到最大80%（P<0.01）,PPAR-γ mRNA水平水平也在高糖浓度15mM即有明显降低（45%,P<0.01）,并诱导系膜细胞表型改变,MMP-9在高糖浓度为15mM时明显降低（P<0.05）,而α-SMA明显升高（P<0.05）,随着高糖刺激浓度增加,上述差异性更为显着。（2）体外培养人系膜细胞,经落新妇苷（25mg/L）刺激24h,PPAR-α表达明显增加,约升高2倍（P<0.05）;而PPAR-γ也增加到1.5倍,增加55%（P<0.05）。（3）高糖刺激后,HG组α-SMA表达较正常对照升高约2倍（P<0.05）,而MMP-9明显降低（降低约45%,p<0.05）,而给予落新妇苷能明显部分抑制高糖诱导的α-SMA升高（较HG组降低约30%,P<0.05）及阻断MMP-9的降低（较HG组升高约55%,P<0.01）。结论:落新妇苷通过激活PPARα/γ的表达,抑制人系膜细胞表型改变,提示落新妇苷在维持人系膜细胞正常功能中发挥重要作用。第四部分落新妇苷在大鼠体内对糖尿病肾脏病的影响目的:分析落新妇苷在体内对糖尿病肾脏病的作用及相关机制研究。方法:选择70只大鼠（45-50d）,体重为200-220g的雄性健康SD清洁级大鼠（购自扬州大学实验动物中心）,适应性喂养1周后,随机分为正常对照组（Cntl,10只）,糖尿病肾脏病组（DN组,20只）,糖尿病肾脏病+低剂量落新妇苷组（DN-LD-Ast组,10只）,糖尿病肾脏病+中剂量落新妇苷组（DN-MD-Ast组,10只）,糖尿病肾脏病+高剂量落新妇苷组（DN-HD-Ast组,10只）,糖尿病肾病+罗格列酮组（DN组+RGZ组,10只）。对照组以普通饲料喂养,DN组使用高脂饲料喂养,12周后,后腹腔注射链脲佐菌素（STZ）（40 mg/kg,腹腔内一次性注射）,对照组腹腔注射同等剂量的0.1mmol/L柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液（Ph=4.4）。一周检测一次血糖,代谢笼收集24h尿,测尿微量白蛋白,微量白蛋白/肌酐>30mg/g为糖尿病肾脏病造模成功。落新妇苷剂量分别按1.25（LD-Ast）、2.5（MD-Ast）、5（HD-Ast）mg/kg/d溶解在生理盐水中腹腔注射,12周后水合氯醛麻醉处死小鼠,留取血清、尿及肾组织标本、肝脏标本。检测血清生化指标（甘油三酯,胆固醇,低密度脂蛋白、高密度脂蛋白,血肌酐,尿素氮,白蛋白等）,Western blotting和qRT-PCR检测PPARα/γ的表达以及成纤维细胞标志蛋白MMP-9、α-SMA和desmin的表达,肾脏病理TGF-β1、Coll Ⅳ免疫组化,PAS染色光镜下观察肾组织形态学改变。结果:（1）DN大鼠空腹血糖较正常组明显异常,中位数26.24mmol/L,升高具有统计学差异,低剂量和中剂量空腹血糖较正常对照组无明显差异,而高剂量组能明显改善空腹血糖;DN大鼠体重较正常对照组明显减轻,摄水量、尿量较正常组升高十倍左右,尿蛋白明显升高,其变化有统计学意义。（2）落新妇苷干预后,不同剂量落新妇苷减轻尿蛋白的效果不一样,低剂量和中剂量落新妇苷能部分降低蛋白尿水平,但没有统计学意义,高剂量落新妇苷能显着降低尿蛋白水平,其改变有显着差异（P<0.01）,在糖尿病肾脏病大鼠模型中,TGF-β1在肾小球表达较少,半定量分析提示DN组TGF-β1升高了约4倍,低剂量和中剂量落新妇苷能抑制TGFβ1的升高,较DN组降低了约25%,而高剂量落新妇苷则能降低约50%（P<0.05）。与正常对照组比较DN组CollA1明显增高,给予低剂量落新妇苷不能改善纤维化指标,而中剂量落新妇苷能部分抑制CollA1的升高（P<0.05）,而高剂量落新妇苷能抑制 CollA1（P<0.01）结论:落新妇苷在体内可能通过激活PPARα/γ表达抑制糖尿病肾脏病纤维化。
樊鹏翔[9]（2017）在《糖肾康胶囊治疗糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期（肾气亏虚、湿浊瘀阻证）的临床观察及对RAAS影响的研究》文中研究表明目的:观察糖肾康胶囊（Tangshenkang capsule）治疗糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期（diabetic nephropathy,DN）（肾气亏虚、湿浊瘀阻证）的临床疗效,并探讨其对RAAS系统的影响。方法:将符合诊断和纳入标准的60例患者随机分为两组。治疗组和对照组各30例,治疗组给予基础治疗+糖肾康胶囊,对照组给予基础治疗+厄贝沙坦片,均服药60天。观察指标包括:空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）、24小时尿微量白蛋白（24hm Alb）、24h尿蛋白定量（24hUpro）、尿微量白蛋白与肌酐比值（ACR）、RAAS系统血管紧张素Ⅱ（angiotensinII,AngⅡ）、中医证候积分。试验结束后,观察两组治疗前后临床症状及上述指标的变化情况、治疗后两组间的比较。使用SPSS17.0软件进行统计分析。结果:1.FPG、2hPG、HbAlc比较:治疗后两组患者FPG、2hPG均可见下降,差异有统计学意义（P<0.05）,两组间比较,治疗组FPG、2hPG改善优于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。2.TC、TG、HDL-C、LDL-C比较:治疗后两组患者TC、TG、LDL-C均可见下降,HDL-C有所升高,差异有统计学意义（P<0.05）,两组间比较,治疗组优于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。3.24hUpro、24hmAlb、ACR比较:治疗后两组患者24hUpro、24hmAlb、ACR均可见下降,差异有统计学意义（P<0.05）,两组间比较,治疗组优于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。4.AngⅡ比较:两组患者AngⅡ均可见下降,差异有统计学意义（P<0.05）,两组间比较,治疗组优于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。5.中医证候疗效比较:治疗组总有效率90%,对照组总有效率60%,治疗后两组间比较,治疗组疗效优于对照组（P<0.05）;中医证候积分比较:治疗后两组症候均有所改善,差异有统计学意义（P<0.05）,两组间比较,治疗组症候改善优于对照组（P<0.05）。6.综合疗效比较:治疗组总有效率76.67%,对照组总有效率63.33%,两组间比较,治疗组优于对照组（P<0.05）。7.两组未见明显不良反应,糖肾康胶囊安全性好。结论:1.糖肾康胶囊可有效控制患者血糖、调节血脂;2.糖肾康胶囊可降低患者尿微量白蛋白及尿蛋白,保护肾脏,延缓DN进展;3.糖肾康胶囊可降低血浆中AngⅡ浓度,通过抑制RAAS系统保护肾脏;4.糖肾康胶囊可明显改善DN患者临床症状,减轻痛苦,提高生活质量;5.糖肾康胶囊在临床试验中未发现明显不良反应及毒副作用。
唐晓娜,钟慧红,文桂香,宋群利,苏广[10]（2016）在《中药灌肠结合护理干预对糖尿病肾病治疗的影响研究》文中研究表明目的:探究中药灌肠结合护理干预对糖尿病肾病患者治疗的影响。方法:90例糖尿病肾病患者作为研究对象,随机平均分为治疗组和对照组,各45例。对照组采用常规胰岛素治疗;治疗组在常规胰岛素治疗基础上辅以中药灌肠结合综合性护理干预。比较两组护理效果。结果:治疗组患者在治疗后的各项代谢指标要优于对照组,且生活质量方面也要明显优于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论:中药灌肠结合护理干预有助于延缓糖尿病肾病的进展,延长患者的生存期,提高生存质量。
二、糖尿病肾病防治新视点及其进展与评价（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、糖尿病肾病防治新视点及其进展与评价（论文提纲范文）
（1）丹红注射液联合替米沙坦治疗早期糖尿病肾病患者的临床疗效观察（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 临床资料 |
| 1.2 纳入与排除标准 |
| 1.2.1 纳入标准 |
| 1.2.2 排除标准 |
| 1.3 治疗方法 |
| 1.4 观察指标 |
| 1.4.1 效果评价 |
| 1.4.2 肾功能相关指标检测 |
| 1.4.3 不良反应 |
| 1.5 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 两组临床疗效比较 |
| 2.2 两组治疗前后检验指标比较 |
| 2.3 两组不良反应发生率比较 |
| 3 讨论 |
（2）脂氧合酶家族在牙周炎与伴糖尿病牙周炎中的表达谱及其作用机制初探（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词说明 |
| 第一章 绪论 |
| 1 牙周炎概述 |
| 1.1 牙周炎发病机制 |
| 1.2 牙周炎治疗现状 |
| 1.3 糖尿病对牙周炎的影响 |
| 1.4 糖尿病影响牙周炎发生发展的机制 |
| 2 BMSC与牙槽骨骨代谢 |
| 2.1 BMSC的成骨分化 |
| 2.2 牙周炎炎症微环境对BMSC成骨分化的影响 |
| 2.3 BMSC与骨再生治疗 |
| 3 脂氧合酶(Lipoxygenase)家族 |
| 3.1 花生四烯酸脂氧合酶代谢途径及其中间代谢产物 |
| 3.2 脂氧合酶及其中间代谢产物与炎症性疾病及骨代谢相关疾病 |
| 4 本研究的目的和意义 |
| 第二章 脂氧合酶家族在人牙周炎牙龈组织中的表达谱 |
| 1 引言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 主要仪器和试剂材料 |
| 2.2 技术路线 |
| 2.3 实验方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 牙周炎牙龈组织中脂氧合酶家族表达谱 |
| 3.2 上调表达的ALOX5 与促炎细胞因子TNF-α的表达呈正相关 |
| 3.3 上调表达的 ALOX5 与细胞外基质降解酶MMP-8、MMP-9 的表达呈正相关;上调表达的 ALOX15B与 MMP-8 的表达呈正相关 |
| 3.4 上调表达的ALOX5和ALOX15B与破骨细胞形成关键调节因子RANKL呈正相关 |
| 3.5 牙周炎患者牙龈组织ALOX5和ALOX15B蛋白水平的表达 |
| 4 讨论 |
| 4.1 脂氧合酶在牙周炎牙龈组织中异常表达 |
| 4.2 脂氧合酶表达与牙周炎炎症反应 |
| 4.3 脂氧合酶表达与牙周结缔组织破坏 |
| 4.4 脂氧合酶表达与牙周骨代谢失衡 |
| 5 本章结论 |
| 第三章 脂氧合酶家族在伴糖尿病牙周炎牙龈组织中的表达谱 |
| 1 引言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 主要仪器和试剂材料 |
| 2.2 技术路线 |
| 2.3 实验方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 伴糖尿病牙周炎小鼠牙槽骨丧失加剧 |
| 3.2 伴糖尿病牙周炎小鼠牙龈组织中脂氧合酶家族表达谱 |
| 3.3 体外高糖培养环境下BMSC中脂氧合酶家族表达情况 |
| 4 讨论 |
| 4.1 糖尿病对脂氧合酶表达的影响 |
| 4.2 脂氧合酶代谢途径与BMSC成骨分化 |
| 5 本章结论 |
| 第四章 12(S)-HETE对骨髓间充质干细胞成骨分化的作用 |
| 1 引言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 主要仪器和试剂材料 |
| 2.2 技术路线 |
| 2.3 实验方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 12(S)-HETE抑制BMSC成骨分化 |
| 3.2 12(S)-HETE刺激活化p38 MAPK信号通路 |
| 3.3 BMSC成骨分化过程中,12(S)-HETE 抑制 BMP2/Smad 信号通路 |
| 4 讨论 |
| 4.1 12(S)-HETE对骨代谢的影响 |
| 4.2 12(S)-HETE 抑制 BMSC 成骨分化的可能机制 |
| 5 本章结论 |
| 结束语 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间已发表或录用的论文及相关工作 |
| 附件 |
（3）丹蛭降糖胶囊对早期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证大鼠模型肾组织NOTCH通路的作用机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 1.前言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 实验动物 |
| 2.2 药物 |
| 2.3 主要试剂与仪器 |
| 2.4 主要试剂的配置 |
| 2.5 动物模型的建立与分组 |
| 2.6 一般情况观察 |
| 2.7 给药 |
| 2.8 动物处死 |
| 2.9 留取标本 |
| 2.10 指标检测 |
| 2.11 统计学方法 |
| 3.结果 |
| 3.1 一般情况 |
| 3.2 各组大鼠治疗后基本情况 |
| 3.3 各组大鼠血糖(Glu)、血肌(Scr)比较 |
| 3.4 各组24小时尿微量白蛋白、肾重/体重指数比较 |
| 3.5 各组大鼠肾组织HE染色镜下典型切片 |
| 3.6 各组大鼠肾组织Notch/Jagged1蛋白比较 |
| 3.7 各组大鼠肾组织Notch/Notch1蛋白比较 |
| 3.8 各组大鼠肾组织Notch/Hes1蛋白比较 |
| 3.9 各组大鼠肾组织Notch/Hey1蛋白比较 |
| 3.10 各组大鼠肾组织Notch/Hes1-mRNA相对表达量比较 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 启示与展望 |
| 综述 Notch信号通路表达对糖尿病肾病发病机制的探讨 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 致谢 |
（4）中医药治疗糖尿病肾病最新进展（论文提纲范文）
| 1 中医治疗糖尿病肾病优势无与伦比 |
| 2 糖尿病肾病中医病名的确立 |
| 3 糖尿病肾病治疗新视点 |
| 3.1 糖尿病肾病新视点之辨证分型有新法辨证 |
| 3.1.1 依据Mogensen分期辨证 |
| 3.1.2 依据疾病发展规律辨证 |
| 3.1.3 三分辨治 |
| 3.1.4 依据聚类分析辨证 |
| 3.1.5 彩色多普勒助力分型 |
| 3.2 糖尿病肾病新视点之治疗有新招 |
| 3.2.1“肾络症瘕”理论 |
| 3.2.2 化瘀、补气、泄浊及“态靶因果”思想 |
| 3.2.3 辨体质而治不同 |
| 3.2.4“肾络瘀痹”理论 |
| 3.2.5 浊毒理论 |
| 3.2.6 降尿蛋白有新术 |
| 3.2.7 慎用活血化瘀药 |
| 3.2.8 打造中医治疗“服务包”，综合治疗糖尿病肾病[21～25] |
| 4 旧药新用绽华彩之中药单药及其提取物现代机理研究[26～34] |
| 5 小药大用治糖肾[35～42] |
| 6 总结与展望 |
（5）当代中医病机创新理论研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 1 研究背景 |
| 2 研究对象 |
| 3 研究范畴 |
| 4 研究方法 |
| 4.1 文献学方法 |
| 4.2 逻辑学方法 |
| 4.3 科学哲学方法 |
| 5 研究路径 |
| 第一部分 中医病机概念创新研究 |
| 1 病机的内涵 |
| 2 病机的外延 |
| 2.1 依据构成内容分要素 |
| 2.2 依据等级关系分层次 |
| 2.3 依据复杂程度分类 |
| 3 病机与证关系研究 |
| 3.1 证是疾病外候 |
| 3.2 证是证候阶段本质 |
| 3.3 其他认识 |
| 4 小结 |
| 第二部分 中医病机创新理论研究 |
| 1 毒邪病机 |
| 1.1 毒邪的内涵 |
| 1.2 毒邪的外延 |
| 1.3 致病特点 |
| 1.4 创新应用 |
| 2 络病病机 |
| 2.1 络脉的含义 |
| 2.2 络脉的生理 |
| 2.3 病机含义 |
| 2.4 创新应用 |
| 3 毒损络脉病机 |
| 3.1 病机含义 |
| 3.2 创新应用 |
| 4 伏邪病机 |
| 4.1 伏邪概念 |
| 4.2 形成机制 |
| 4.3 致病特性 |
| 4.4 创新应用 |
| 5 玄府病机 |
| 5.1 玄府的含义 |
| 5.2 玄府的生理 |
| 5.3 玄府的病理 |
| 5.4 生物学基础 |
| 5.5 玄府与络脉 |
| 5.6 创新应用 |
| 6 情志病机 |
| 6.1 情志病因的概念 |
| 6.2 情志病因的形成 |
| 6.3 致病特性 |
| 6.4 致病机理 |
| 6.5 创新应用 |
| 7 上火病机 |
| 7.1 上火的含义 |
| 7.2 病机形成 |
| 7.3 致病机理 |
| 7.4 临床表征 |
| 7.5 生物学基础 |
| 7.6 创新应用 |
| 8 复合病机 |
| 8.1 瘀热病机 |
| 8.2 瘀毒病机 |
| 8.3 痰瘀互结 |
| 8.4 毒热病机 |
| 9 其他病机 |
| 9.1 脏腑风湿 |
| 9.2 瘀血生风 |
| 9.3 虚气留滞 |
| 9.4 气虚浊留 |
| 9.5 奇经病机 |
| 9.6 体质与病机 |
| 10 小结 |
| 第三部分 中医病机理论体系创新研究 |
| 1 中医病机理论体系的形成研究 |
| 1.1 教材病机体系 |
| 1.2 专着病机体系 |
| 2 中医病机理论体系的现状研究 |
| 2.1 中医病机理论具体内容的确定 |
| 2.2 中医病机理论体系的逻辑问题 |
| 3 中医病机理论体系的创新构建 |
| 4 小结 |
| 第四部分 中医病机理论创新规律研究 |
| 1 中医病机理论创新的影响因素 |
| 1.1 中医哲学思维方法的影响 |
| 1.2 现代疾病谱变化的要求 |
| 1.3 现代科学技术发展的促进 |
| 1.4 其他因素的综合作用 |
| 2 中医病机理论创新的形成模式 |
| 2.1 临床实践的总结概括模式 |
| 2.2 经典理论的挖掘诠释模式 |
| 2.3 病机假说的检验验证模式 |
| 3 中医病机理论创新的整体要求 |
| 3.1 始终以中医理论为指导 |
| 3.2 始终以多学科、多方法、多层次研究为手段 |
| 3.3 始终以服务临床、提高疗效为目的 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 文献综述 中医病机理论的创新研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 公开发表的学术论文 |
（6）肾脏GSK3β表达在糖尿病肾病进展中的作用及临床意义探讨（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词 |
| 引言 |
| 第一部分 糖尿病小鼠GSK3β表达与肾脏损伤之间的关系 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第二部分 高糖下肾脏固有细胞GSK3β表达与细胞损伤之间的关系 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法与技术 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第三部分 糖尿病患者尿脱落细胞GSK3β表达与肾脏损伤之间的关系 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 全文小结 |
| 参考文献 |
| 综述 GSK3β在糖尿病肾病中的研究进展 |
| 1 GSK3β的结构与功能 |
| 2 糖尿病肾病 |
| 3 GSK3β与糖尿病肾病 |
| 4 GSK3β与相关调节通路在DN发病的作用 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（7）MCC950及发酵虫草菌粉下调NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路改善糖尿病肾脏损伤（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 第一部分 :NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路在糖尿病肾病发病机制中的作用 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 肾脏标本来源 |
| 2.1.2 细胞来源 |
| 2.1.3 主要材料 |
| 2.1.4 主要仪器 |
| 2.1.5 主要溶液的配制 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 实验分组 |
| 2.2.2 制作肾组织的石蜡切片 |
| 2.2.3 肾脏免疫组织化学染色 |
| 2.2.4 系膜细胞培养及分组 |
| 2.2.5 提取系膜细胞总蛋白 |
| 2.2.6 Western blot检测相关蛋白 |
| 2.2.7 免疫荧光检测细胞内源性caspase-1 的表达 |
| 2.2.8 Trizol法提取系膜细胞的总RNA |
| 2.2.9 实时定量PCR检测系膜细胞TGF-β1、I型胶原和纤连蛋白mRNA的表达 |
| 2.2.10 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 糖尿病肾病患者肾组织内NLRP3、Caspase-1和IL-1β表达上调 |
| 3.2 MCC950 下调高糖诱导的系膜细胞内NLRP3/caspase-1/IL-1β通路 |
| 3.3 MCC950 对高糖诱导系膜细胞内细胞因子TGF-β1 表达的影响 |
| 3.4 MCC950 对高糖诱导系膜细胞内细胞外基质表达的影响 |
| 3.5 MCC950 对高糖诱导系膜细胞内α-SMA蛋白表达的影响 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分 :MCC950 下调NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路改善糖尿病肾病肾损伤 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 主要材料补充 |
| 2.1.3 主要仪器补充 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 实验动物分组和处理方案 |
| 2.2.2 体重(BW)的测量 |
| 2.2.3 血糖(BG)的检测 |
| 2.2.4 尿白蛋白(ALB)的测定(ELISA法) |
| 2.2.5 尿肌酐(Cr)的测定(肌氨酸氧化酶法) |
| 2.2.6 尿中性粒细胞明胶酶关联脂质运载蛋白(NGAL)的检测(ELISA法) |
| 2.2.7 肾功能的检测 |
| 2.2.8 肾脏标本的采集 |
| 2.2.9 制作肾组织的石蜡切片 |
| 2.2.10 肾脏组织HE、PAS、Masson染色 |
| 2.2.11 透射电镜下观察肾脏超微结构 |
| 2.2.12 肾脏免疫组织化学染色 |
| 2.2.13 提取肾皮质组织总蛋白 |
| 2.2.14 Western blot检测相关蛋白 |
| 2.2.15 Trizol法提取肾皮质组织的总RNA |
| 2.2.16 实时定量PCR检测肾皮质组织TGF-β1、I型胶原和纤连蛋白mRNA的表达 |
| 2.2.17 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 MCC950对2 型糖尿病db/db小鼠体重和血糖水平无影响 |
| 3.2 MCC950 降低2 型糖尿病db/db小鼠尿白蛋白与尿肌酐的比率(ACR)和尿NGAL. |
| 3.3 MCC950对2 型糖尿病db/db小鼠肾功能的影响 |
| 3.4 MCC950对2 型糖尿病db/db小鼠肾脏病理改变的影响 |
| 3.5 MCC950对2 型糖尿病db/db小鼠肾脏超微结构的影响 |
| 3.6 MCC950 下调db/db小鼠肾皮质内NLRP3、Caspase-1和IL-1β表达 |
| 3.7 MCC950 减少db/db小鼠肾皮质焦亡标志蛋白GSDMD的活性转化 |
| 3.8 MCC950 降低db/db小鼠肾皮质内细胞因子TGF-β1 的表达 |
| 3.9 MCC950 降低db/db小鼠肾皮质组织的细胞外基质的表达 |
| 3.10 MCC950 降低db/db小鼠肾皮质内α-SMA蛋白的表达 |
| 3.11 MCC950 增加db/db小鼠肾皮质内足细胞标志蛋白podocin的表达 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第三部分 :发酵虫草菌粉对糖尿病肾病的保护作用及机制研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 主要材料补充 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 动物分组及处理方案 |
| 2.2.2 体重(BW)的测量 |
| 2.2.3 血糖(BG)的检测 |
| 2.2.4 24小时尿量测定 |
| 2.2.5 尿白蛋白(ALB)的测定(ELISA法) |
| 2.2.6 尿肌酐(Cr)的测定(肌氨酸氧化酶法) |
| 2.2.7 尿中性粒细胞明胶酶关联脂质运载蛋白(NGAL)的检测(ELISA法) |
| 2.2.8 肾功能的检测 |
| 2.2.9 肾脏标本的采集 |
| 2.2.10 制作肾组织的石蜡切片 |
| 2.2.11 肾脏组织HE、PAS、Masson染色 |
| 2.2.12 透射电镜下观察肾脏超微结构 |
| 2.2.13 肾脏免疫组织化学染色 |
| 2.2.14 提取肾皮质组织总蛋白 |
| 2.2.15 Western blot检测相关蛋白 |
| 2.2.16 Trizol法提取肾皮质组织的总RNA |
| 2.2.17 实时定量PCR检测肾皮质组织TGF-β1、I型胶原和纤连蛋白mRNA的表达 |
| 2.2.18 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 Cs-4对2 型糖尿病db/db小鼠体重和血糖的影响 |
| 3.2 Cs-4 降低2 型糖尿病db/db小鼠24 小时尿量、尿白蛋白与尿肌酐比率(ACR)和尿NGAL |
| 3.3 Cs-4对2 型糖尿病db/db小鼠肾功能的影响 |
| 3.4 Cs-4对2 型糖尿病db/db小鼠肾脏病理改变的影响 |
| 3.5 Cs-4对2 型糖尿病db/db小鼠肾脏超微结构的影响 |
| 3.6 Cs-4 降低db/db小鼠肾皮质内NLRP3、Caspase-1和IL-1β的表达 |
| 3.7 Cs-4 减少db/db小鼠肾皮质内焦亡标志蛋白GSDMD的活性转化 |
| 3.8 Cs-4 降低db/db小鼠肾皮质内细胞因子TGF-β1 的表达 |
| 3.9 Cs-4 降低db/db小鼠肾皮质内细胞外基质的表达 |
| 3.10 Cs-4 降低db/db小鼠肾皮质内α-SMA蛋白的表达 |
| 3.11 Cs-4 增加db/db小鼠肾皮质内足细胞标志蛋白podocin的表达 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（8）落新妇苷通过上调PPARα/γ对大鼠糖尿病肾病的保护作用及机制探讨（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词 |
| 引言 |
| 第一部分 不同类型糖尿病T细胞亚群和相关炎症因子的分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 小结 |
| 讨论 |
| 第二部分 PPARα/γ在糖尿病肾脏病肾活检组织中的表达 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 小结 |
| 讨论 |
| 第三部分 落新妇苷通过激活PPARα/γ抑制高糖诱导的系膜细胞表型改变 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 小结 |
| 讨论 |
| 第四部分 落新妇苷对糖尿病肾病大鼠肾脏的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 小结 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 全文小结 |
| 论文不足之处 |
| 特色与创新之处 |
| 综述1: 糖尿病肾病研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述2: 系膜细胞在糖尿病肾病中的作用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
（9）糖肾康胶囊治疗糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期（肾气亏虚、湿浊瘀阻证）的临床观察及对RAAS影响的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 临床研究 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 西医诊断标准 |
| 1.3 中医证候诊断标准 |
| 1.4 研究病例标准 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 病例分组 |
| 2.2 治疗方案 |
| 2.3 糖肾康胶囊的制备 |
| 2.4 观察指标 |
| 2.5 疗效判定标准 |
| 2.6 统计方法 |
| 2.7 主要技术路线 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 研究对象 |
| 3.2 两组患者基线资料分析 |
| 3.3 疗效结果分析 |
| 3.4 不良反应和安全性分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 DN的现代医学研究 |
| 4.2 DN的中医学探究 |
| 4.3 导师治疗DN理念 |
| 4.4 糖肾康胶囊组方及方义 |
| 4.5 方中单味药物的中医功效及现代药理探究 |
| 4.6 糖肾康胶囊的现代医学作用机理及成果 |
| 4.7 研究结果分析 |
| 结语 |
| 正文参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在研期间主要研究成果 |
（10）中药灌肠结合护理干预对糖尿病肾病治疗的影响研究（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料: |
| 1.2 入选标准: |
| 1.3 排除标准: |
| 1.4 方法 |
| 1.4.1 对照组: |
| 1.4.2 治疗组: |
| 1.5 观察指标: |
| 1.6 统计学方法: |
| 2 结果 |
| 2.1 两组患者治疗前后代谢指标比较: |
| 2.2 两组患者治疗前后生活质量评价比较: |
| 3 讨论 |
| 3.1 糖尿病肾病的中西医认识: |
| 3.2 糖尿病肾病的治疗: |
| 3.4 中药灌肠对糖尿病肾病的影响: |
| 3.4 护理干预对糖尿病肾病的影响: |
四、糖尿病肾病防治新视点及其进展与评价（论文参考文献）
- [1]丹红注射液联合替米沙坦治疗早期糖尿病肾病患者的临床疗效观察[J]. 徐华,陈佳,梁英杰,周德鹏,梁凌云. 辽宁中医杂志, 2020(11)
- [2]脂氧合酶家族在牙周炎与伴糖尿病牙周炎中的表达谱及其作用机制初探[D]. 林璐. 上海交通大学, 2020(01)
- [3]丹蛭降糖胶囊对早期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证大鼠模型肾组织NOTCH通路的作用机制研究[D]. 王凯. 安徽中医药大学, 2020(03)
- [4]中医药治疗糖尿病肾病最新进展[J]. 张海力,李靖,王世长,彭博,郑时静,聂春丽. 中国中西医结合肾病杂志, 2019(09)
- [5]当代中医病机创新理论研究[D]. 张惜燕. 成都中医药大学, 2019(04)
- [6]肾脏GSK3β表达在糖尿病肾病进展中的作用及临床意义探讨[D]. 梁献慧. 郑州大学, 2019(02)
- [7]MCC950及发酵虫草菌粉下调NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路改善糖尿病肾脏损伤[D]. 张丛笑. 中国医科大学, 2019(01)
- [8]落新妇苷通过上调PPARα/γ对大鼠糖尿病肾病的保护作用及机制探讨[D]. 佘玉清. 扬州大学, 2017(12)
- [9]糖肾康胶囊治疗糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期（肾气亏虚、湿浊瘀阻证）的临床观察及对RAAS影响的研究[D]. 樊鹏翔. 甘肃中医药大学, 2017(08)
- [10]中药灌肠结合护理干预对糖尿病肾病治疗的影响研究[J]. 唐晓娜,钟慧红,文桂香,宋群利,苏广. 内蒙古中医药, 2016(09)