一、洛索洛芬钠合成工艺研究 Ⅱ.高区域选择性烷基化合成法（论文文献综述）
毛宇成[1]（2020）在《洛索洛芬钠的合成工艺研究与杂质研究》文中研究说明洛索洛芬钠是一类新型芳基丙酸类非甾体抗炎药,二十世纪八十年代由日本三共株式会社首次开发上市,具有解热,镇痛,抗炎等功效,口服量小;并且由于它是以盐的形式进入人体,通过人体代谢之后形成洛索洛芬酸从而发挥药效,减少了对胃肠道的刺激,副作用相比其他非甾体抗炎药要小,所以在临床上得到了广泛使用。近几年来,国内外市场对于非甾体抗炎药的需求量不断上升,而洛索洛芬钠正是其中的明星产品,被列入国家九五和2010年新品开发推荐试制品种之一,具有巨大的市场潜力。本文通过对国内外文献的查阅调研,发现一般的合成方法所制得的洛索洛芬钠纯度普遍不达标,需要多次重结晶才能得到合格品,增加了生产成本;为了克服这种不足,本文运用“过程控制策略”,对传统合成路线进行调整优化,减少后续处理的难度,降低生产成本;同时依据逆合成分析原理,设计了新的合成路线,并尝试开发。本文合成路线是以2-（4-溴甲基苯基）丙酸和2-氧代环戊烷-1-羧酸乙酯作为原料,通过酯化,缩合,水解脱羧,结晶,成盐五步,通过“过程控制策略”,一次制得液相纯度99%以上的洛索洛芬钠。本文对酯化,缩合,水解脱羧,成盐四步反应进行了针对性优化,同时对每一步反应可能出现的杂质进行了结构分析;对每一步杂质的来源,产生途径,控制方法进行了分析总结。对后续的工业化生产提供了有力的理论支撑。也为后续药品注册所需的杂质分析,基因毒性提供了一定的支持。最后还做了成本核算,明确了经济价值。合成路线的原料价廉易得,操作简单,具有良好的工业化价值。
曾宪国,郭珩,吴海波,丛日刚,张福利[2]（2017）在《洛索洛芬钠的合成》文中提出己二酸单乙酯经氯代、傅-克反应得6-苯基-6-氧代己酸乙酯,经Dieckmann缩合和选择性催化还原羰基得2-苄基环戊酮,经傅-克反应、再与乙二醇反应得6-[4-[2-（1-氯乙基）-1,3-二氧戊环-2-基]苄基]-1,4-二氧螺[4.4]壬烷,在氧化锌作用下进行1,2-芳基重排得2-[4-[（2-氧代环戊基）甲基]苯基]丙酸,再成盐得洛索洛芬钠,总收率58.9%（以己二酸单乙酯计）,纯度99.89%。该路线原料价廉易得、收率稳定、操作简便,适合工业化生产。
冯姣,潘鹤林,禹艳坤,龙中柱,蔡水洪[3]（2016）在《洛索洛芬钠的合成新工艺研究》文中研究指明提出了一种标题化合物的合成新工艺。以环戊酮为原料形成烯醇硅醚,然后与2-（4-溴甲基）苯丙酸甲酯进行偶联制得2-（4-（（2-氧代环戊烷）甲基）苯基）丙酸甲酯,最后水解得到标题化合物。其结构经1HNMR、13CNMR、MS表征,总收率为40%。该工艺路线短、方法新、三废少,具有很好的工业应用前景。
袁志刚[4]（2015）在《洛索洛芬钠的合成工艺》文中认为洛索洛芬钠是一种副作用小、疗效高的非甾体类抗炎镇痛药,其镇痛作用明显优于其他丙酸类药物。为了满足实际工业生产的需要,本文主要对洛索洛芬钠的合成工艺进行改良优化。本文是以2-（4-溴甲基苯基）丙酸为原料,先对其进行甲酯化,经过与2-乙氧羰基环戊酮进行C-烷基化反应,再水解脱羧、成盐得最终产品洛索洛芬钠。并对各步反应的反应条件进行了优化。在甲酯化过程中,减少了溶剂量,并优化了反应时间。在烃基化步骤中,得出的较优的反应条件为:反应时间为6-7小时,碱为碳酸钾,反应溶剂为甲苯,相转移催化剂为PEG600,2-乙氧羰基环戊酮和2-（4-溴甲基苯基）丙酸甲酯的摩尔比为1.2:1。可使反应时间大大缩短,收率提高,缩短工业生产周期。在水解脱羧步骤中,得到较优的反应条件为:以40%氢溴酸和冰乙酸为脱羧试剂,反应温度为100℃,氢溴酸、冰乙酸和反应物的摩尔量之比为6:5:1。且对洛索洛芬进行结晶时,使用了较为廉价的石油醚代替正己烷,节省了工业成本。通过对工艺的改进,四步总收率可达64.5%（文献值59.2%[33]）。结果经红外光谱以及核磁表征,所合成产品结构与洛索洛芬钠一致。除此之外本文还通过培养单晶,获得了洛索洛芬四个旋光异构体中的一对对映体的单晶,并对洛索洛芬的晶型进行了研究。该晶体为无色透明的块状晶体,属于正交晶系,分子式为C15H18O3,空间群为pbca,a= 12.341（2）A,b =10.8493（17）A,c = 19.661（3）A,α=90°,β = 90°,γ=90°,V = 2632.4（7）A3,Z =8,p= 1.243 g/mm3。通过对单晶的探讨,进一步说明了洛索洛芬的结构,并为异构体的分离作了初步探索。
李光毅[5]（2007）在《洛索洛芬钠合成工艺·有关物质的研究》文中研究指明在氢氧化钠和丙酮的存在下,2-对溴甲基苯丙酸和2-乙氧羰基环戊酮进行烷基化,经水解、脱羧、成盐得洛索洛芬钠。探索溶剂丙酮的用量和反应温度对洛索洛芬钠中有关物质含量的影响。结果表明,洛索洛芬钠中有关物质的含量小于0.5%,收率大于73%。
唐文生,潘丽坤,孙平华,孙铁民[6]（2002）在《非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成改进》文中研究指明洛索洛芬钠是一种副作用小、疗效高的非甾体类抗炎镇痛药。在总结前人工作的基础上 ,对其合成工艺中的重要中间体 2 （4 氯甲基苯基 ）丙酸乙酯的合成进行了改进 ,以催化剂四氯化钛替代四氯化锡 ,取得了很好的效果 ,总收率为 5 8% （原文献收率为 36 % ）。
陈芬儿,严琼娇,刘明星,邵兰英,户业丽[7]（2000）在《洛索洛芬钠合成工艺研究 Ⅱ.高区域选择性烷基化合成法》文中研究说明在叔丁醇钠和二甲基亚砜的存在下,2-（对溴甲基苯基）丙酸对2-乙氧羰基环戊酮进行C-烷基化,再经水解脱羧,成盐即得洛索洛芬钠,以2-（对溴甲基苯基）丙酸计算,总收率为72%。探索了不同溶剂和反应温度对烷基化收率的影响。
二、洛索洛芬钠合成工艺研究 Ⅱ.高区域选择性烷基化合成法（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、洛索洛芬钠合成工艺研究 Ⅱ.高区域选择性烷基化合成法（论文提纲范文）
（1）洛索洛芬钠的合成工艺研究与杂质研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 文献综述 |
| 1.1 非甾体抗炎药 |
| 1.1.1 非甾体抗炎药的分类 |
| 1.1.2 非甾体抗炎药的作用机制 |
| 1.1.3 非甾体抗炎药代表药物 |
| 1.2 洛索洛芬钠 |
| 1.2.1 理化性质 |
| 1.2.2 药理作用及其特点 |
| 第2章 洛索洛芬钠合成路线 |
| 2.1 洛索洛芬钠的合成方法调研 |
| 2.1.1 以己二酸二甲酯为原料合成洛索洛芬钠 |
| 2.1.2 以己二酸单甲酯为原料合成洛索洛芬钠 |
| 2.1.3 以4-甲基苯乙烯为原料合成洛索洛芬钠 |
| 2.1.4 以4-卤甲基苯乙烯为原料合成洛索洛芬钠 |
| 2.1.5 以甲苯为原料合成洛索洛芬钠 |
| 2.1.6 以2-苯基丙酸为原料合成洛索洛芬钠 |
| 2.1.7 以环戊酮肟为原料合成洛索洛芬钠 |
| 2.1.8 以2-苄基环戊酮为原料合成洛索洛芬钠 |
| 2.2 合成路线设计与优化 |
| 2.2.1 设计路线 |
| 第3章 实验部分 |
| 3.1 实验原料,试剂与仪器 |
| 3.2 路线实验步骤 |
| 3.2.1 2-[4-(溴甲基)苯基]丙酸甲酯的合成 |
| 3.2.2 1-[4-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)苄基]-2-氧代环戊烷-1-甲酸酯的合成 |
| 3.2.3 2-[4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基]丙酸的合成 |
| 3.2.4 2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物的合成 |
| 3.3 反应条件优化 |
| 3.3.1 酯化反应条件筛选 |
| 3.3.2 缩合反应条件筛选 |
| 3.3.3 水解脱羧反应条件筛选 |
| 3.3.4 结晶条件筛选 |
| 3.3.5 成盐条件筛选 |
| 3.4 洛索洛芬钠工艺杂质研究及及解决方法 |
| 3.4.1 酯化反应杂质及解决方法 |
| 3.4.2 缩合反应杂质及解决方法 |
| 3.4.3 水解脱羧反应杂质及解决方法 |
| 3.4.4 成盐反应杂质及解决方法 |
| 3.5 成本核算 |
| 第4章 洛索洛芬钠及其中间体检测及相关化合物的结构表征 |
| 4.1 有机物检测与结构表征方法 |
| 4.1.1 薄层色谱法(TLC) |
| 4.1.2 核磁共振(NMR) |
| 4.1.3 高效液相色谱-串联质谱技术(HPLC-MS) |
| 4.2 相关高效液相谱图 |
| 4.2.1 酯化反应相关液相谱图 |
| 4.2.2 缩合反应相关液相谱图 |
| 4.2.3 水解脱羧反应的相关液相谱图 |
| 4.2.4 洛索洛芬钠的液相谱图 |
| 4.3 有关杂质的表征 |
| 第5章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士期间发表的论文及专利 |
| 致谢 |
（3）洛索洛芬钠的合成新工艺研究（论文提纲范文）
| 1 实验部分 |
| 1. 1主要仪器与试剂 |
| 1. 2实验步骤 |
| 1.2.1 1-(三甲基硅氧基)环戊烯(3)的合成[6,7] |
| 1.2.2 2-[4-(2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸甲酯(5)的合成 |
| 1. 2. 3洛索洛芬钠( 1) 的合成 |
| 2 结果与讨论 |
（4）洛索洛芬钠的合成工艺（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 概述 |
| 1.1.1 药理作用 |
| 1.1.2 药代动力学 |
| 1.1.3 临床应用及不良反应 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.2.1 洛索洛芬钠合成方法 |
| 1.2.1.1 以对甲基苯乙烯为原料合成洛索洛芬钠 |
| 1.2.1.2 以乳酸乙酯为原料合成洛索洛芬钠 |
| 1.2.1.3 以甲苯为原料合成洛索洛芬钠 |
| 1.2.1.4 以对甲基苯乙酮为原料合成洛索洛芬钠 |
| 1.2.1.5 以苯乙烯为原料合成洛索洛芬钠 |
| 1.2.2 洛索洛芬钠关键中间体的合成 |
| 1.2.2.1 2-(4-卤甲基苯基)丙酸的合成方法 |
| 1.2.2.2 2-(4-卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法 |
| 1.2.3 其他的相关报道 |
| 1.3 本论文研究意义及路线设计 |
| 第二章 洛索洛芬钠的合成 |
| 2.1 仪器及试剂 |
| 2.1.1 仪器 |
| 2.1.2 试剂 |
| 2.2 洛索洛芬钠的合成 |
| 2.2.1 2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的合成 |
| 2.2.2 2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸甲酯的合成 |
| 2.2.3 洛索洛芬的合成 |
| 2.2.4 洛索洛芬钠的合成 |
| 第三章 洛索洛芬钠的合成工艺讨论 |
| 3.1 酯化反应的结果与讨论 |
| 3.1.1 对反应溶剂用量的探讨 |
| 3.1.2 对反应时间的探讨 |
| 3.2 烃基化反应的结果与讨论 |
| 3.2.1 对相转移催化剂的探讨 |
| 3.2.2 对反应溶剂的探讨 |
| 3.2.3 对碱的探讨 |
| 3.2.4 对物料比的探讨 |
| 3.2.5 对反应时间的探讨 |
| 3.3 水解脱羧反应的结果与讨论 |
| 3.3.1 对水解脱羧试剂的探讨 |
| 3.3.2 对反应温度的探讨 |
| 3.3.3 对HBr用量的探讨 |
| 3.3.4 对HOAc用量的探讨 |
| 3.4 碱化成盐反应的结果与讨论 |
| 3.4.1 对反应溶剂的探讨 |
| 3.4.2 液相色谱及液质联用测定洛索洛芬钠样品 |
| 第四章 洛索洛芬晶型的研究 |
| 4.1 概述 |
| 4.2 单晶的培养 |
| 4.2.1 洛索洛芬的单晶培养 |
| 4.2.2 洛索洛芬的晶型表征 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 第五章 结论与期望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 进一步工作的方向 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
（6）非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成改进（论文提纲范文）
| 1 合成路线 |
| 2 实验部分 |
| 2.1 2-苯丙酸乙酯 (3) 的制备 |
| 2.2 2- (4-氯甲基苯基) 丙酸酯 (4) 的制备 |
| 2.3 2-乙氧羰基环戊酮 (5) 的制备 |
| 2.4 洛索洛芬钠 (1) 的合成 |
（7）洛索洛芬钠合成工艺研究 Ⅱ.高区域选择性烷基化合成法（论文提纲范文）
| 实验部分 |
四、洛索洛芬钠合成工艺研究 Ⅱ.高区域选择性烷基化合成法（论文参考文献）
- [1]洛索洛芬钠的合成工艺研究与杂质研究[D]. 毛宇成. 上海应用技术大学, 2020
- [2]洛索洛芬钠的合成[J]. 曾宪国,郭珩,吴海波,丛日刚,张福利. 中国医药工业杂志, 2017(01)
- [3]洛索洛芬钠的合成新工艺研究[J]. 冯姣,潘鹤林,禹艳坤,龙中柱,蔡水洪. 化学试剂, 2016(01)
- [4]洛索洛芬钠的合成工艺[D]. 袁志刚. 南昌大学, 2015(07)
- [5]洛索洛芬钠合成工艺·有关物质的研究[J]. 李光毅. 三明学院学报, 2007(04)
- [6]非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成改进[J]. 唐文生,潘丽坤,孙平华,孙铁民. 中国药物化学杂志, 2002(05)
- [7]洛索洛芬钠合成工艺研究 Ⅱ.高区域选择性烷基化合成法[J]. 陈芬儿,严琼娇,刘明星,邵兰英,户业丽. 中国医药工业杂志, 2000(01)