一、Pharmacokinetics of omeprazole ( a substrate of CYP2C19) and comparison with mutant alleles, CYP2C19m1 in exon5 and CYP2C19m2 in exon4, in Chinese subjects（论文文献综述）
陈焱,李清,周宏灏[1]（2021）在《药物基因组学在精准医学和新药研发中的作用》文中认为药物基因组学是一门研究人类基因组信息与药物反应之间关系的学科,旨在解决不同个体之间药物的安全性和有效性问题。药物基因组学在精准医学领域中有着重要的临床意义,主要体现在精准选择药物及其剂量、靶向治疗、预测药物安全性和预防药物毒副作用三个方面。药物基因组学在新药研发中也发挥了巨大优势,参与新药发现、新药开发以至上市后的监测全过程,能够加速新药的发现、增加新药的通过率、重新评估未通过药审的新药、减少参试人群数量等,大大节约新药研发的时间成本和资金成本。
赵世明[2]（2021）在《冠心病患者CYP2C19*1、*2、*3和*17基因多态性与血脂谱的关联性研究》文中进行了进一步梳理目的:研究CYP2C19*1、*2、*3和*17多态性是否与血脂谱具有关联性。方法:本研究回顾性分析2018-2020年期间,吉林大学白求恩第一医院诊断为冠心病并接受CYP2C19基因筛查的297例患者作为研究对象。其中,排除入院前口服降脂药物患者13例,对剩余284例患者CYP2C19的多态性进行基因分型进行分组{CYP2C19*1/*1（68例）,*2/*2（30例）,*1/*17（26例）,*1/*2（76例）,*1/*3（30例）,*2/*3（28例）,*2/*17（26例）}。记录各组患者的一般资料（性别、年龄、入院时血脂谱{血清胆固醇（TCHO）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）}）、既往史（吸烟史、高血压、糖尿病）、实验室检查（cyp2c19基因类型、血常规、血脂、血小板聚集测定）。对各组资料分别进行统计学分析。以上均采用SPSS25软件进行统计分析。结果:1、CYP2C19*2/*2基因型患者与CYP2C19*1/*1、*1/*2、*1/*17基因型患者相比,低密度脂蛋白总体水平显着提高（P<0.05）,在CYP2C19*2/*2基因型患者与CYP2C19*1/*1基因型患者差异更明显（P<0.01）;而两组之间性别、年龄、糖尿病、吸烟史、无统计学差异（P>0.05）。2、CYP2C19*2/*17基因型患者与*1/*1、*1/*2、*2/*2基因型患者相比,甘油三脂的总体水平显着降低（P<0.01）;而两组之间性别、年龄、糖尿病、吸烟史、无统计学差异（P>0.05）。3、CYP2C19*2/*2基因型患者与CYP2C19*1/*1、*2/*17基因型患者相比,胆固醇的总体水平显着提高（P<0.05）;而两组之间性别、年龄、糖尿病、吸烟史、无统计学差异（P>0.05）。4、CYP2C19*2/*17基因型患者与CYP2C19*1/*2、*2/*2基因型患者相比,胆固醇的总体水平显着降低（P<0.01）。而两组之间性别、年龄、糖尿病、吸烟史、无统计学差异（P>0.05）。5、各基因型患者之间高密度脂蛋白无明显统计学差异（P>0.05）。结论:1、低密度脂蛋白的总体水平:CYP2C19*2/*2基因型患者与CYP2C19*1/*1、*1/*2、*1/*17基因型患者相比,低密度脂蛋白总体水平显着提高（P<0.05）,在CYP2C19*2/*2基因型患者与CYP2C19*1/*1基因型患者差异更明显（P<0.01）。2、甘油三酯的总体水平:CYP2C19*2/*17基因型患者与*1/*1、*1/*2、*2/*2基因型患者相比,显着降低。3、胆固醇的总体水平:CYP2C19*2/*2基因型患者与CYP2C19*1/*1、*2/*17基因型患者相比,胆固醇的总体水平显着提高;CYP2C19*2/*17基因型患者与CYP2C19*1/*2、*2/*2基因型患者相比,显着降低。4、高密度脂蛋白的总体水平:各基因型患者之间无明显统计学差异。
桂明珠[3]（2020）在《伏立康唑治疗儿童侵袭性真菌感染的血药浓度意义与潜在影响因素研究》文中研究说明研究目的侵袭性真菌感染（Invasive Fungal Infections,IFI）是儿童期较为严重的机会性感染类型之一,虽然伏立康唑已被多项指南推荐为治疗或预防真菌感染的一线药物,但由于儿童存在独特的生理特点和药物代谢规律,故有必要探索研究儿童伏立康唑用药的安全性与有效性。本课题旨在揭示细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP450）酶相关基因（CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5）和ABCB1基因突变,以及非遗传因素对儿童伏立康唑血药浓度的影响,为探索实现儿童IFI伏立康唑个体化治疗提供参考依据。研究方法1.病例资料:2019年1月至2019年12月上海市某儿童专科医院住院IFI病例,接受伏立康唑静脉治疗共50例（男29例,女21例;<2岁19例,≥2岁31例）。参照儿童IFI诊断标准,其中确诊病例5例,临床诊断45例,无拟诊病例。2.血药浓度检测:用药后第4天,于给药前0.5小时采集血标本,采用高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography,HPLC）监测伏立康唑血浆谷浓度。3.临床数据采集:收集入选患儿的年龄、性别、体重、体表面积、基础疾病、合并用药、临床疗效、不良反应、生化检查、伏立康唑用药剂量等资料,建立相应的数据库。4.相关基因检测:采用飞行时间质谱检测系统,作CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1基因位点检测,并根据检测结果进行单核苷酸多态性（Single Nueleotide Polymorphisms,SNPs）分型。5.统计分析:对比分析患儿相关基因SNPs分型和非遗传因素对伏立康唑血浆谷浓度的影响,以及伏立康唑儿童用药的疗效、不良反应等。研究结果1.疗效和不良反应:50例儿童IFI接受伏立康唑治疗后,总有效率达84%（42/50例）。不良反应发生率20%（10/50例）,其中9例为肝功能损伤,1例过敏性皮疹,均得以临床控制,未影响治疗。2.血浆谷浓度临床意义:所测伏立康唑谷浓度范围0.16～7.62μg/ml（2.563±1.878μg/ml）。按血药浓度分组结果显示:1.0～5.0μg/ml组有效率（93.3%）,分别显着高于<1.0μg/ml组（61.5%）和>5.0μg/ml组（85.7%）,P=0.033;而不良反应发生率显着降低（P=0.018）,提示目标谷浓度为1.0～5.0μg/ml。3.年龄和体重影响因素:<2岁组和≥2岁组的总有效率无明显差异（84.2%vs87.1%,P=0.775）;但<2岁组的不良反应发生率（5.3%）低于≥2岁组（29.0%）,P=0.041。此外,体重与药物谷浓度呈正相关性（r=0.392,P=0.029）,在维持伏立康唑稳态谷浓度均值无显着差异的条件下,<2岁组给药剂量均值可显着高于≥2岁组（F=6.952,P=0.011）。4.CYP2C19基因多态性与伏立康唑血药浓度显着相关:（1）基因位点:CYP2C19*2突变纯合子血浆药物浓度明显高于突变杂合子与野生纯合子（F=8.208,P=0.001）;（2）酶代谢活性:CYP2C19基因位点的不同突变类型,产生快中慢3种代谢活性,检测结果显示:快代谢16例、中间代谢27例、慢代谢7例。3组间的血浆浓度有明显的差异,（F=15.359,P<0.001）,快代谢组的药物浓度明显低于中间代谢和慢代谢组。5.ACBC1基因的多态性与伏立康唑血药浓度相关性:ACBC1（rs1045642）基因部分突变者药物浓度（0.548±0.312）μg/ml,显着高于野生纯合子（0.309±0.284）μg/ml,差异有统计学意义（F=4.139,P=0.046）。研究结论1.伏立康唑治疗儿童侵袭性真菌感染疗效显着,不良反应轻微,尤其是2岁以下小年龄儿童不良反应发生率低,值得临床推广应用。2.推荐伏立康唑治疗儿童IFI目标谷浓度为1.0-5.0mg/L,可在确保显着疗效的基础上,提高临床安全性。3.体重对伏立康唑的药物浓度有一定影响,在药物浓度的监测下,体重越轻的婴幼儿,可能存在较大的药物剂量调整余地。4.相关基因突变是伏立康唑血药浓度的重要影响因素,CYP2C19基因型与药物代谢速率明显相关,而ABCB1基因突变可能导致伏立康唑谷浓度提高。5.本文结果提示开展儿童伏立康唑血药浓度及其影响因素、相关基因突变与代谢速率,以及疗效与安全性等综合研究,有助于临床调整有效药物剂量,实现更为科学的个体化治疗。
付贺飞[4]（2020）在《CYP2C19基因失功能变异和P2Y12基因H2单体型与缺血性脑卒中患者血小板高反应性及临床结局的关系》文中指出目的:缺血性脑卒中是病因复杂的疾病,血小板的激活和聚集在动脉粥样硬化和脑动脉血栓形成中起着关键作用,因此,抗血小板药物是非心源性脑卒中二级预防的核心治疗措施。氯吡格雷是ADP受体P2Y12的抑制剂,能够与P2Y12受体结合而阻断ADP依赖的血小板聚集通路并抑制血小板的聚集。但氯吡格雷的治疗效应却存在较大变异,部分患者尽管按照指南推荐服用标准剂量的氯吡格雷仍出现治疗失败,造成约6-9%的患者在脑卒中发病一年内再次复发。实验室血小板功能测定发现约20%-50%患者应用氯吡格雷标准剂量或高负荷量治疗后仍然存在血小板的高活性状态（high on-treatment platelet reactivity,HTPR）,而这或与缺血性脑卒中复发存在显着相关性。造成对氯吡格雷低反应性或者治疗后血小板高活性状态的因素是多方面的,包括遗传变异引起编码的细胞色素P450酶系的活性失常继而造成氯吡格雷的药代动力学改变,以及P2Y12基因变异造成的P2Y12受体结构变化而引起的药效学改变,都是最近10年的研究重点。但以CYP2C19失功能变异和P2Y12H2单体型为代表的基因多态性是否能够引起氯吡格雷抗血小板效应的显着差异,或者造成氯吡格雷治疗后HTPR,进而影响脑卒中患者的临床终点,目前还存在较多争议。而且由于各种血小板功能检测方法均存在诸多缺点,对氯吡格雷反应性的定义和检测方式的一致性存在很大差异,使得许多研究间的HTPR出现比率并不一致,关于基因型检测和血小板功能表型检测结果是否能预测缺血性脑卒中患者临床结局也仍未有令人信服的共识。此外,既往研究的对象也多集中在国外高加索人种的急性冠脉综合征和行经皮支架植入术的患者群。因而,本研究通过对我国东北脑血管病高发地区缺血性脑卒中患者群的CYP2C19基因常见失功能变异（*2、*3）和P2Y12 H2单体型的频率分布和携带情况进行检测和比较研究,并依据LTA法血小板功能检测结果评估缺血性脑卒中患者HTPR的发生率,同时随访患者脑卒中发病6个月的临床结局,分析基因型和表型检测结果是否能够引起缺血性脑卒中患者临床结局的差异。方法:1、在中国医科医大附属第一医院和辽宁省金秋医院2个治疗中心,选择住院治疗的首次发病或复发的缺血性脑卒中患者,入组患者的脑卒中亚型限定为TOAST分型标准确定的大动脉型粥样硬化型和小动脉闭塞型,除外心源性脑梗死和其他明确病因的脑梗死,所有患者均为首次服用氯吡格雷,以75mg的标准维持剂量服用至少1周。2、用PCR-RFLP技术对入组患者的CYP2C19*2（rs4244285）、*3（rs4986893）和P2Y12 T744C（rs2046934）位点进行基因型判定,并对其中5%的患者样本送上海生工生物公司进行Sanger法DNA直接测序,以验证PCR-RFLP基因分型结果的准确性。3、依据基因型检测结果判定患者的CYP2C19代谢型（强、中、弱代谢型）和P2Y12单体型（H1或H2单倍体）,分析不同代谢型或单体型对血小板聚集率的影响。4、采用光学比浊检测法测定患者每天服用75mg剂量氯吡格雷一周后的血小板功能,根据当前共识采用5μM ADP诱导的血小板最大聚集率（maximal platelet aggregation rate,MPAR）是否大于46%为标准来界定是否存在HTPR并计算其发生率,并通过单因素分析和二元logistic回归分析判定与HTPR相关的危险因素。4、利用复合终点事件（缺血性脑卒中复发,TIA,心肌梗死、死亡）作为患者的主要临床结局指标,电话或门诊随访患者6个月记录记录临床终点事件,并利用Kaplan-Meier生存曲线分别判定CYP2C19失功能变异和P2Y12 H2单倍体型携带与否的无事件生存差异,以及是否存在HTPR的累计无事件生存差异,利用COX回归分析判定影响临床结局的独立危险因素。结果:1、2个中心最终共131名患者完成所有基因型检测,血小板功能测定和6个月临床随访。纳入研究的患者中,TOSAT分型定义的大动脉粥样硬化型79例,小动脉闭塞型52例,其中男性患者83名,占比63.4%。入组患者的平均年龄是61.4±10.9岁,较多患者合并有高血压和糖尿病,比例分别是66.4%和42.7%。2、根据PCR-RFLP技术和DNA直接测序技术确认的基因分型结果,CYP2C19*1/*1（G/G）纯合子90例（68.7%）,*1/*2（G/A）杂合子35例（26.7%）,*2/*2（A/A）纯合子为6例（4.6%）。对CYP2C19*3基因分型结果为*1/*1（G/G）型115例（87.8%）,*1/*3（G/A）杂合型为16例（12.2%）,*3/*3（A/A）型纯合子0例。P2Y12基因型分布为:H1/H1（T/T）型纯合子为89个（67.9%）,H1/H2（C/T）型杂合子为33个（25.2%）,H2/H2（C/C）型为9个（6.9）,所有SNP位点的基因频率分布均符合Hardy-Weinberg平衡。3、LTA法测定的5μmol/L ADP诱导的血小板最大聚集率MPAR结果变异区间较大,最大值81%,最小值11%,中位数为45%（IQR,34–59%）。根据患者5μmol/L ADP诱导的最大血小板聚集大于46%为HTPR的定义分组,HTPR组为63人,发生率为48.1%。4、未携带CYP2C19*2或*3失功能等位基因的强代谢型（extensive metabolizer,EM）组与携带1个失功能变异的中间代谢型（intermediate metabolizer,IM）组和携带2个失功能变异的弱代谢型（poor metabolizer,PM）组之间比较,EM组的MPAR明显低于IM组和PM组,且差异均具有统计学意义（p<0.05和p<0.01）,P2Y12 H1/H1与携带1个或2个H2单体型的血小板聚集率差异没有显着性（p=0.55）。5、HTPR组和non-HTPR组的CYP2C19失功能等位基因携带频率不同,二元logistic回归分析发现携带CYP2C19*2或*3失功能等位基因是HTPR发生的独立危险因素（OR,5.81;95%CI,2.54-13.28;P<0.001）,而P2Y12 H2单倍体不是发生HTPR的危险因素（p=0.10）。6、HTPR组发生主要终点事件（缺血性脑卒中复发、TIA、心肌梗死、死亡）的风险显着高于non-HTPR组（p=0.04）,而是否携带CYP2C19*2/*3失功能等位基因或P2Y12 H2单体型,其复合终点事件的发生率均没有显着差异（p=0.26,p=0.18）。COX回归分析提示HTPR是发生缺血复合终点事件的独立危险因素（HR,3.1;95%CI,1.07-8.99;p=0.04）。结论:1、我国东北缺血性脑卒中患者群当中HTPR普遍存在,基于LTA法检测结果,HTPR发生率>48%。2、携带CYP2C19*2或*3失功能等位基因是发生HTPR的独立危险因素,P2Y12 H2单体型与HTPR无显着相关性。3、CYP2C19*2或*3失功能变异和P2Y12 H2单体型等基因型与缺血性脑卒中患者的临床结局无关。4、血小板功能表型HTPR是发生缺血性脑卒中复发等复合终点事件的独立危险因素。
张欢[5]（2019）在《北京湖北两地婴幼儿药物代谢相关CYP基因的检测与分析》文中提出药物不良反应已成为全世界关注的医疗卫生问题。由于婴幼儿生理上的特点和较小的体表面积导致他们对药物不良反应比成年人更为敏感。有数据显示,我国新生儿药物不良反应的发生率约为24.4%,婴幼儿药物不良反应的发生率约为12.9%,分别是成年人的2-4倍,因此,婴幼儿的药物不良反应需受到特别关注。不同个体对相同药物会产生不同的药物疗效,这和个体的病理程度、身体状况等都有密切的关系,最重要的因素是个体的药物代谢酶的遗传多态性。人体内最重要的药物代谢酶是细胞色素P450酶（CYP450）,且临床上使用的大多数药物都经CYP450酶代谢。其中比较重要的CYP450酶基因有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4和CYP3A5。越来越多的研究表明,细胞色素P450酶活性的个体差异是导致药物不良反应的一个重要因素。CYP450酶的遗传异质性导致患者对许多药物的反应存在差异。在我国,北京和湖北因为其地理位置和人口密度决定了它们是北部和中部的代表地区,通过对这两个地区人口的CYP450基因的检测,可以了解我国北方和中部地区的CYP450基因的异质性规律,因此,我们在北京和湖北两地的医院收集了22705名0-14岁的健康婴幼儿的血液样本,挑选了在中国人群中比较常见的4个CYP450基因,分别是CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4,CYP3A5基因,并采用荧光PCR法进行了以上相关基因位点的检测。我们将检测结果进行地区差异性分析以及基因型组合分析,补充我国婴幼儿CYP等位基因的异质性规律,以便为个性化用药提供参考。结果表明,北京和湖北两地婴幼儿的CYP等位基因的异质性规律存在一定的差异。北京地区婴幼儿CYP等位基因频率如下:CYP2C9*3等位基因频率为4.37%,CYP2C19*2等位基因频率为30.18%,CYP2C19*3等位基因频率为4.79%,CYP3A4*18等位基因频率为0.91%,CYP3A5*3等位基因频率为67.38%。湖北地区婴幼儿CYP等位基因频率如下:CYP2C9*3等位基因频率为4.09%,CYP2C19*2等位基因频率为31.39%,CYP2C19*3等位基因频率为4.84%,CYP3A4*18等位基因频率为1.46%,CYP3A5*3等位基因频率为70.53%。我们发现,北京和湖北地区基因型频率最高的基因型为CYP3A5*3/*3,频率分别为47.15%和49.53%;基因型频率最低的基因型为CYP2C9*3/*3,频率分别为0.16%和0.24%。结果表明,CYP3A5*3/*3的分布具有地区差异性（P<0.05）,CYP2C9*3/*3的分布不具有地区差异性（P>0.05）,这和以往报道的结果相似。我们进一步发现,有15种基因型组合的频率超过了1%,这15种基因型组合的人数占各自地区的93.6%和93.3%（N=15512,N=7193）。我们对这15种基因型组合进行了地区差异性分析,结果显示有8种基因型组合显示出了地区差异性（P<0.05）。我们查阅了有关药物代谢的文献发现,在婴幼儿使用药物时,不同基因型组合的婴幼儿应使用符合各自基因型组合的药物,这样才会避免发生药物不良反应事件。通过本次针对北京和湖北两地婴幼儿的大规模CYP基因的检测,我们了解了部分CYP基因的多态性和药物间相互作用,发现了CYP基因型的地区差异性,为受试婴幼儿的个性化用药提供了数据支持和用药指导。本研究对降低婴幼儿药物不良反应的发生和两地区药物代谢基因筛查的普及具有重要的参考价值。
李谦[6]（2019）在《mPEG2k-PCLx聚合物胶束对大鼠体内肝CYP450酶活性的影响》文中提出目的:本文通过考察不同分子量疏水段(PCL2k、PCL3.5k、PCL5k、PCL7.5k、PCL10k)mPEG2k-PCLx聚合物胶束经大鼠静脉注射后对肝脏七种主要CYP450酶（CYP1A1/B2、CYP1A2、CYP2B1、CYP2C6、CYP2C11、CYP2D2、CYP3A1/2）活性、各同工酶底物药代动力学的影响以及相关分子生物学作用机制,了解聚合物胶束纳米递药系统与药物的相互作用,为胶束载体合理设计与应用提供依据。方法:首先通过改良的薄膜分散法和溶剂挥发法制备系列空白和包载DiR/香豆素6的mPEG2k-PCLx胶束,并通过ZetaPlus粒度仪、稳定性实验、溶血性考察对其体外性质进行表征,并进一步考察各胶束在分离的原代大鼠肝细胞中摄取以及大鼠体内分布情况;然后大鼠尾静脉分别注射mPEG2k-PCLx聚合物胶束低、高剂量（5 mg/kg、75 mg/kg）7 d和14 d后,提取肝微粒体与各酶亚型探针底物孵育并通过LC-MS/MS检测、实时聚合酶链反应（RT-PCR）、Western blotting技术和免疫组化实验考察胶束对大鼠肝脏CYP450酶活性影响及可能机制;最后以影响较显着的mPEG2k-PCL3.5k胶束为研究对象,进一步考察其单剂量和多剂量静脉注射后对CYP探针底物药代动力学的影响。结果:体外表征结果表明,五种mPEG2k-PCLx胶束的平均粒径在20100nm范围,PDI均小于0.3,Zeta电位呈中性;除mPEG2k-PCL2k胶束在1 h后粒径增加近1倍外,其他胶束在胎牛血清中粒径保持不变;各聚合物不同浓度组中溶血百分率均小于5%,表明胶束静脉注射时不会引起溶血。五种mPEG2k-PCLx胶束均可被大鼠肝细胞摄取,静脉注射后主要聚集于肝脏组织,48 h后仍有较多滞留。胶束对肝毒性的实验表明mPEG2k-PCLx胶束对ALT、AST、GSH、ROS水平和组织病理学均没有显着影响,说明聚合物胶束无明显肝毒性。在酶活性检测中,CYP1A1/B2较易受聚合物胶束的影响,能被大多数胶束显着性诱导或抑制;mPEG2k-PCL3.5k胶束低剂量组（5 mg/kg）可显着增加大多数CYP450酶活性和mRNA水平,延长给药时间（14 d）,诱导作用进一步增强,但是除了CYP1A1和CYP3A外,胶束对其他酶的蛋白表达影响较小。CYP450酶底物药物的药代动力学结果表明单剂量静脉注射的mPEG2k-PCL3.5k聚合物胶束对大多数底物代谢有明显抑制作用或抑制趋势,其中高剂量组对CYP1A2、CYP2C11和CYP3A1/2酶底物代谢抑制作用较强;胶束连续给予7 d后,低剂量组对CYP1A1/B2和CYP2B1酶底物代谢有明显诱导作用;随给药时间延长至14 d,mPEG2k-PCL3.5k胶束对CYP450酶的诱导作用增强,其中对非那西丁（CYP1A2）和奥美拉唑（CYP2C11）代谢的诱导作用最强。结论:mPEG2k-PCLx胶束静脉注射后,能蓄积于大鼠肝脏组织,并进入肝细胞内与CYP450酶相互作用,其对酶代谢功能的影响与CYP亚型、胶束的类型、给药时间及剂量有关系。研究结果提示纳米载体对大鼠肝脏CYP450酶具有潜在抑制或诱导作用,与CYP450酶代谢底物药物的合用时应关注潜在相互作用,研究结果也提示,纳米载药系统研发时也应注意载体-药物相互作用,选择适宜载体材料以减少不良反应发生。
郭晴[7]（2019）在《伏立康唑儿童群体药物动力学模型的建立及给药方案优化》文中进行了进一步梳理目的:（1）探讨儿童伏立康唑的有效浓度和安全浓度的影响因素;（2）建立儿童伏立康唑群体药物动力学（Population pharmacokinetics,PPK）模型;（3）基于建立的伏立康唑PPK模型模拟制定不同情况下目标稳态谷浓度达到0.5～5 mg·L-1的最佳给药方案。方法:（1）采用前瞻性研究方法纳入静脉用伏立康唑≥72h,且至少进行一次稳态谷浓度测定的儿童患者（2～17岁）,记录患者人口统计学资料、血常规指标、肝功能相关指标、C反应蛋白（C-reactionprotein,CRP）、主要诊断、伏立康唑给药方案、联合用药和血药浓度监测等信息,建立数据库。（2）在考察影响有效血药浓度因素时分为<0.5 mg·L-1组和≥0.5 mg·L-1组,在考察影响安全血药浓度因素时分为≤5 mg·L-1组和>5 mg·L-1组。采用SPSS20.0统计学软件对数据进行单因素和多因素logistic回归模型分析,探寻儿童患者伏立康唑有效血药浓度和安全血药浓度的影响因素。（3）应用非线性混合模型（Nonlinear mixed effect model,NONMEM）法,建立儿童静脉用伏立康唑PPK模型。通过拟合优度图（Goodness of fit plots,GOFs）、非参数自举（Bootstrap）法以及正态化预测分布残差图（Normalized prediction distribution error,NPDE）对最终模型进行内部评估,考察最终模型的稳定性和预测性能。（4）运用蒙特卡洛模拟法基于建立的伏立康唑PPK模型模拟不同情况下目标稳态谷浓度达到0.5～5 mg·L-1的最佳给药方案并计算相应目标获得概率（Probability of target attainment,PTA）。结果:（1）纳入病例49例,49例次初始稳态谷浓度,儿童伏立康唑初始稳态谷浓度达标率55.10%。影响儿童有效血药浓度的因素有苯妥英钠（用药前一周内）（OR,0.057;95%CI:0.013-0.246;P=0.000）、泮托拉唑（OR,0.169;95%CI:0.030-0.945;P=0.043）。（2）纳入 75 例儿童患者 1 14 个伏立康唑谷浓度数据及相关病理生理、联合用药信息,建立了儿童伏立康唑PPK模型,药动学参数估算方式采用含个体间变异和个体内变异交互作用的一级条件评估算法（First Order Conditional Estimation Interaction,FOCEI）,最终模型为一室模型,模型公式为:CL（L/h）=2.9 × 1.79（MMF-1）× e0.152;V1（L）=6.17× e0.401（when PLT<25×109/L）,V2（L）=7.67（when PLT>25×109/L）。GOFs法显示最终模型预测值与实测值相关性较好,条件权重残差（Condition weight residues,CWRES）对时间和群体预测值（Population predicted values,PRED）作散点图,绝大多数点均匀对称分布在X轴±2以内;Bootstrap法显示模型稳健率为99.3%,95%CI包含目标值且不包含0,药动学参数估计值的中位数与最终模型计算结果接近;NPDE最终模型的t检验P=0.579,Fisher方差检验P=0.145,Shapiro-Wilks正态分布检验P=0.339,整体校正检验P=0.435,各项P值均>0.05,数值结果表明最终模型为正态分布,内部评估显示最终模型的稳定性和预测性能良好。（3）应用该模型模拟推荐不同情况下的最佳给药方案,目标稳态谷浓度在0.5～5 mg·L-1范围内的平均PTA为64.4%,达标率较前提高。结论:（1）儿童患者伏立康唑血药浓度达标率为55.10%,苯妥英钠（用药前一周内）、泮托拉唑是儿童伏立康唑有效血药浓度的影响因素,因此需要根据患者的具体病例情况和联合用药情况制定伏立康唑用药方案。（2）使用伏立康唑的儿童个体间药动学差异较大,谷浓度变异性显着,可能与患者身体情况及药物相互作用等因素有关。吗替麦考酚酯是伏立康唑清除率的主要影响因素;血小板IV度减少（PLT<25×109）会影响伏立康唑表观分布容积。本研究建立的伏立康唑PPK模型内部验证显示稳定性和预测性能良好,但仍需要更多数据进行外部验证以证实可用于指导临床伏立康唑的个体化给药。（3）根据本模型模拟推荐不同情况下的给药方案得到的伏立康唑血平均PTA为64.4%,较之前的达标率（55.10%）有所提高,本模型具有一定的临床应用价值。
罗薇,王鹤尧,刘丽宏,李鹏飞,祝锦,宫丽丽,于晓佳,邱葵,周虹,张征[8]（2013）在《CYP2C19多态性对奥美拉唑药代动力学的影响》文中指出目的:研究中国健康受试者细胞色素P4502C19（CYP2C19）多态性对奥美拉唑体内药代动力学的影响。方法:筛选12名健康男性和12名健康女性受试者,采用随机分组、双交叉的试验方案,每组分别服用一种奥美拉唑7d,洗脱期7d,第2周期交换用药。用LC-MS/MS方法测定每周期第1天和第7天多个时间点血药浓度,计算两种奥美拉唑的药代动力学参数。检测受试者基因位点CYP2C19*2（681G>A）和CYP2C19*3（636G>A）,按照基因型分成快代谢型、中等代谢型和慢代谢型。结果:慢代谢型、中等代谢型和快代谢型在药代动力学参数t1/2、MRT0-t、CL、Vd、AUC0-t、AUC0-∞中存在显着性差异（P<0.05）,连续给药后基因多态性对药物代谢的影响相对减小。结论:CYP2C19多态性与奥美拉唑的代谢密切相关,临床上应关注基因多态性对奥美拉唑代谢的影响。
成瑜[9]（2012）在《CYP2C9和SLCO1B1基因多态性对那格列奈的代谢和药物相互作用的影响》文中认为世界卫生组织公布,目前世界范围内患糖尿病的人数约为3.46亿,2004年大约有340万人死于高血糖引起的疾病或并发症,据预测相较于2008年,2030年糖尿病死亡数将增加三分之二。2007-2008年,一项在中国20岁以上的成年人中的糖尿病流行病学调查指出：9240万成年人患有糖尿病,约占成年人总数的9.7%；1.48亿的成年人处于糖尿病前期状态（空腹血糖偏高、糖耐量异常）,约占成年人总数的15.5%。2型糖尿病患者占糖尿病患者总数的90%以上。对于饮食调整或增加运动无法将血糖降至理想水平的2型糖尿病患者,需要采用口服降糖药治疗。常见的口服降糖药有双胍类降糖药、噻唑烷二酮类降糖药、磺脲类促胰岛素分泌药、非磺脲类促胰岛素分泌药和a-葡萄糖苷酶抑制剂。那格列奈属于非磺脲类促胰岛素分泌药,通过与胰岛β细胞上的磺脲类受体结合,刺激ATP敏感性钾通道,使电压依赖性钙通道开放而促进胰岛素释放。那格列奈具有快速起效、作用时间短的特点,有效地促进早期胰岛素的分泌。由于那格列奈主要降低餐后血糖,基本不影响空腹血糖,可灵活根据进餐时间和进餐次数调整药量,服用后低血糖发生率很低（仅约2.4%）。经过多年的遗传药理学研究发现,药物代谢酶、作用靶点和药物转运体的遗传多态性是药物反应和药物相互作用个体差异的决定性因素。以往的研究主要集中在药物代谢酶,包括Ⅰ相氧化还原酶和Ⅱ相结合酶。近年来,分布在肝脏和肾脏等器官的药物转运体遗传多态性在药物处置中所起的作用得到越来越多的关注。以前绝大多数遗传药理学研究都局限在某一种代谢酶或转运体遗传多态性对其内、外源性底物药代动力学和/或药效动力学的影响。但实际上,大多数药物是由摄取转运体进入肝脏,在药物代谢酶的作用下生成代谢产物,再由外排转运体排出体外。体内外研究表明,那格列奈可能由OATP1B1转运进入肝细胞,大部分由CYP2C9酶氧化催化成无活性或活性很低的代谢产物。有机阴离子转运多肽OATP1B1（又称OATP-C,OATP2,LST1）特异性地分布在肝细胞基底膜上,负责将多种内、外源性物质如胆汁酸、非结合型胆红素、甲状腺素、他汀类药物、甲氨蝶呤和伊立替康等,由肝血窦一侧在Na+离子的协助下主动转运进入肝细胞进行代谢和清除。OATP1B1由SLCO1B1基因编码。己发现的多个SLCO1B1遗传变异中,521T>C（Val174A1a）和388A>G（Asnl30Asp）是亚洲人群中的主要基因突变,发生频率分别为10-15%和60-90%。521T>C突变能显着升高某些药物的血浆浓度,包括他汀类药物如辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和罗苏伐他汀,以及非索非那定、瑞格列奈、那格列奈等。细胞色素P450（CYP）超家族是人体内最重要的Ⅰ相代谢酶。CYP2C9是重要的Ⅰ相代谢酶之一,参与了约20%临床药物的氧化代谢,包括华法林、苯妥英、洛沙坦、格列美脲、格列苯脲和格列甲嗪等临床常用药物。在己发现的多个基因多态性中,CYP2C9*3是在中国人群中最常见的,等位基因突变频率约3.3%。携带CYP2C9*3基因多态的人群氧化代谢药物的能力大大降低,导致体内血浆药物浓度显着升高。糖尿病和结核病均属于常见病、多发病。糖尿病病人患结核病的风险显着上升,约为血糖正常人群的2-3倍。近年来,临床上同一患者两病并发较多见,呈上升趋势。作为一种常用的抗结核药物,利福平与口服降糖药的合用机会也随之增多。另外,利福平作为一种经典的药物代谢酶和转运体诱导剂广泛应用于临床试验。连续剂量的利福平能结合和激动核受体PXR,促进CYP3A4、CYP2C9、P-gp和MRP2等蛋白的表达。体外实验发现,利福平是由OATP1B1和OATP8摄取入肝。与利福平同服时,OATP1B1底物的血浆药物浓度显着上升。基于以上研究背景,本课题主要进行了如下的一系列研究。在汉族健康男性受试者中,查明代谢酶CYP2C9和转运体OATP1B1的常见遗传多态性对那格列奈药代动力学和药效动力学的影响和这两者对那格列奈个体差异的贡献率；研究单剂量利福平和连续剂量利福平对那格列奈药代动力学和药效动力学的影响,以及CYP2C9和OATP1B1的常见遗传多态性对利福平和那格列奈药物相互作用的影响。通过上述研究为药物反应和药物相互作用个体差异提供分子水平的解释,并为临床实施基因导向个性化用药提供指导。本课题的的主要研究结果如下：1.169名中国汉族男性人群中调查了CYP2C9*3、SLCO1B1388G<A和521T>C突变等位基因的发生频率,分别为5.6%、74.3%和13.6%,与之前报道的中国健康人群中的频率基本一致。2.首次综合考虑了CYP2C9和OATP1B1的常见遗传多态性对那格列奈药代动力学和药效动力学的影响。证实了CYP2C9*3和SLCOIB1521T>C基因多态性能升高那格列奈的血浆药物浓度,发现CYP2C9*3对那格列奈个体差异的影响可能更大,但这两者不能完全解释那格列奈的个体差异（仅为30-40%）,而且两个位点对那格列奈的降糖效应都没有影响。这提示我们可能还存在其他遗传多态性能显着影响那格列奈的代谢和效应,如那格列奈的作用靶点以及参与血糖代谢的蛋白等。3.通过不同剂量的利福平在不同时间点与那格列奈合用,发现单剂量利福平与那格列奈同时服用,能显着抑制那格列奈的肝摄取、增加其血浆药物浓度和降糖效应；连续剂量利福平能显着促进那格列奈的代谢,降低其血浆药物浓度,但基本不影响其降糖效应。4. CYP2C9*3基因突变能显着减弱单剂量利福平对那格列奈药代动力学和药效动力学参数的影响程度。虽然CYP2C9*3基因突变能减弱多剂量利福平对那格列奈代谢的诱导作用,但没有达到统计学意义；与基础水平相似,服用多剂量利福平后,CYP2C9*1/*3基因型携带者那格列奈的血药浓度仍显着高于CYP2C9*1/*1基因型携带者。证实了那格列奈在肝细胞内的氧化代谢主要是通过CYP2C9代谢酶完成。5. SLCOIBI521T<C基因突变明显减弱了单剂量利福平对那格列奈药代动力学和药效动力学的影响。但多剂量利福平对那格列奈代谢的诱导作用并不受SLCOIBI521T<C基因突变的影响。证实了OATPIBI很可能是利福平和那格列奈肝脏摄取的主要转运体,而且单剂量利福平能竞争性抑制OATP1B1转运体底物的入肝转运。总之,本课题从遗传分子水平的研究为那格列奈的药物反应和药物相互作用个体差异提供了解释。由于很多口服降糖药如甲苯磺丁脲、格列美脲、格列苯脲和格列甲嗪都是经由CYP2C9代谢,本课题为临床合理使用促胰岛素分泌药那格列奈以及抗结核药利福平与口服降糖药合用提供了实验依据和理论指导。
高利臣[10]（2012）在《阿魏酸对药物代谢酶、转运体基因的影响及其与CYP2B6，POR和PXR基因多态性关系》文中研究表明阿魏酸（ferulic acid, FA）,又名4-羟基-3-甲氧基肉桂酸（4-hydroxy-3-methoxy cinnamic acid）是药用植物当归、川芎及很多中药方剂中单一的主要药效成份,是植物苯丙氨酸和酪氨酸莽草素代谢途径产物。临床研究证实,阿魏酸具有十分广泛的治疗作用（如抗炎、抗糖尿病、抗癌、抗衰老、抗细胞凋亡、抗动脉粥样硬化及降压）和众多的靶器官保护作用（如肝、肺、神经及抗辐射保护）。其人工合成化学药物阿魏酸钠片（阿魏酸钠盐）、阿魏酸哌嗪片（阿魏酸哌嗪衍生物）已经被SFDA批准作为临床心脑血管疾病治疗用药。从最近研究中对比发现,阿魏酸和他克林的化学杂合分子与他克林分子比,使大鼠CYP1A1、2B1及3A2酶活性增加将近一倍。也有文报道,阿魏酸对人肾脏药物转运体OCT1及OCT3转运活性产生了抑制作用。然而,阿魏酸与西药合用时它们之间可能存在的药物相互作用,以及对西药药代动力学过程可能产生的影响却所知甚少。遗传药理学（Pharmacogenetics）研究发现,中草药-药物间的相互作用与药物代谢酶、转运体、药物作用受体的基因变异有关。药物基因组学（Pharmacogenomics）研究证实,人孕烷X受体（human pregnace X receptor, hPXR）以及药物代谢酶电子传递链上的限速酶CYP450氧化还原酶（cytochrome P450oxidoreductase, POR）等遗传多态性也在药物-药物相互作用中扮演重要角色。基于以上研究背景,本课题旨在从药物基因组学角度研究中草药单一成分阿魏酸对几种重要的药物代谢酶及转运体活性的影响,以及CYP2B6, PXR和POR遗传多态性对阿魏酸钠介导的安非他酮药物代谢的影响和临床意义。本课题主要研究结果如下：1.一定浓度范围内阿魏酸显着增加了CYP3A4、2C9、2B6、MDR及MRP2-ER-8启动子活性,显示了对药物代谢酶及转运体体外诱导活性。2.连续服用14天阿魏酸钠片显着降低了安非他酮Cmax,并显着提高了安非他酮Tmax及其活性代谢产物羟基安非他酮AUC（0-8）、T1/2、Cmax和CYP2B6酶活性指标AUC ratio。这一结果表明,阿魏酸钠具有显着的CYP2B6体内诱导活性。3.基因分型显示,CYP2B6516GG, GT, TT分布频率分别为：0.580,0.333,0.087;785AA, AG, GG分布频率分别为：0.473,0.400,0.127;CYP2B6*1/*1、*1/*6、*6/*6、*1/*4、*4/*4、*1/*9、*9/*9、*4/*6、*6/*9分布频率分别为：0.480、0.253、0.053、0.106、0.007、0.007、0.007、0.060和0.027。4.连续服用14天阿魏酸钠片,CYP2B6*1/*1及*1/*6个体显着提高了AUC ratio,而*6/*6基因型个体却没有显示明显变化；受试者安非他酮CL/F都有增强趋势,但统计学无显着差异。5.基因分型显示,POR-173C>A、-208B>T、1508C>T和6593A>G突变频率分别为：0.000,0.000,0.377和0.500。POR6593AG, GG与AA受试者比,阿魏酸钠诱导后AUC ratio表现出了显着降低。6.基因分型显示,NR1I2-25385C>T,-24113G>A,-24020[GAGAAG]>（-）,7635A>G和8055C>T等位基因突变频率分别为：0.283,0.181,0.208,0.522和0.625；NR1I2-25385C>T,-24113G>A和-24020[GAGAAG]>（-）及NR1I27635A>G和8055C>T存在明显连锁不平衡；上述NRII2基因5个突变位点构成18个单倍型TGAAC、TGAGC、TGAGT、TGTGT、 TATAC、TATAT、TATGC、TATGT、CGAAC、CGAAT、CGAGC、CGAGT、 CGTAC、CGTGT、CAAAC、CAAGT、CATGC和CATGT,分布频率分别为：0.042857、0.014989、0.023883、0.005310、0.028007、0.000565、0.045795、0.095734、0.170994、0.000997、0.054497、0.477492、0.006272、0.016850、0.007447、0.006837、0.000426和0.000898；-25385C>T,7635A>G和8055C>T突变位点构成8个单倍型CAC、CGT、TGT、TAC、CGC、 TGC.CAT和TAT,分布频率分别为：0.221、0.491、0.136、0.035、0.073、0.043、0.001和0.000。7.在阿魏酸诱导状态下,NR1I1-24113AA基因型与AG,GG比,AUC ratio和AUChyd均发生了明显降低；单倍型TGT与TGT非携带者比,AUC ratio发生了明显下降；-24020[GAGAAG]>（-）突变基因型与野生型比,药代动力学参数则没有发生显着变化。8.无论基础阶段还是诱导阶段,完全突变型基因型[CYP2B6*6/*6+NR1I2TGT+*24113AA+-24020（-）/（-）]和完全野生型基因型比,安非他酮代谢活性发生了明显降低。总之,本研究从分子、细胞至临床整体水平对阿魏酸介导的药物反应个体差异及药物可能的相互作用提供了药物基因组学层面的解释,为临床合理应用阿魏酸及安非他酮提供了实验依据和理论指导,阿魏酸与安非他酮合并使用治疗抑郁症或用于戒烟治疗时,要考虑适度减少安非他酮的剂量,并对患者先行进行CYP2B6,PXR及POR基因型检测可能在获得更好的疗效及避免不良反应等方面具有优势。
二、Pharmacokinetics of omeprazole ( a substrate of CYP2C19) and comparison with mutant alleles, CYP2C19m1 in exon5 and CYP2C19m2 in exon4, in Chinese subjects（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、Pharmacokinetics of omeprazole ( a substrate of CYP2C19) and comparison with mutant alleles, CYP2C19m1 in exon5 and CYP2C19m2 in exon4, in Chinese subjects（论文提纲范文）
（1）药物基因组学在精准医学和新药研发中的作用（论文提纲范文）
| 1 药物基因组学在精准医学中的作用 |
| 1.1 药物基因组学与精准选择药物及其剂量 |
| 1.1.1 奥美拉唑与CYP2C19基因多态性 |
| 1.1.2 氯吡格雷与CYP2C19基因多态性 |
| 1.2药物基因组学与靶向治疗 |
| 1.3预测药物安全性和预防药物毒副作用 |
| 2 药物基因组学在新药研发中的作用 |
| 2.1 新药发现 |
| 2.2 新药开发 |
| 3 展望 |
（2）冠心病患者CYP2C19*1、*2、*3和*17基因多态性与血脂谱的关联性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 第2章 综述 |
| 2.1 概述 |
| 2.2 遗传性CYP2C19 基因多态性 |
| 2.2.1 超快代谢型(UM) |
| 2.2.2 快代谢型(EM) |
| 2.2.3 中间代谢型(IM) |
| 2.2.4 慢代谢型(PM) |
| 2.3 CYP2C19 基因型与药物代谢 |
| 2.3.1 对质子泵抑制剂(PPIs)的影响 |
| 2.3.2 对抗真菌治疗的影响 |
| 2.3.3 对精神药物的影响 |
| 2.3.4 对肿瘤药物的影响 |
| 2.3.5 对心脏药物的影响 |
| 2.4 血脂谱 |
| 2.4.1 多基因性高胆固醇血症 |
| 2.4.2 单基因性高胆固醇血症 |
| 2.4.3 CYP450 基因多态性对他汀类药物个体化治疗影响 |
| 2.5 结语 |
| 第3章 资料与方法 |
| 3.1 研究对象 |
| 3.1.1 入选标准 |
| 3.1.2 排除标准 |
| 3.2 研究方法 |
| 3.2.1 一般资料 |
| 3.2.2 实验室相关检查 |
| 3.2.2.1 实验仪器及试剂 |
| 3.2.2.2 标本采集 |
| 3.2.2.3 检验方法 |
| 3.2.2.4 基因多态性结果 |
| 3.3 统计分析 |
| 第4章 结果 |
| 4.1 各基因型与血脂分布 |
| 4.1.1 BMI与年龄差异性分析 |
| 4.1.2 各组基因型患者的血脂谱分布 |
| 4.1.3 各基因型与血脂谱的关系 |
| 第5章 讨论 |
| 第6章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间取得的科研成果 |
| 作者简介 |
| 发表论文 |
| 致谢 |
（3）伏立康唑治疗儿童侵袭性真菌感染的血药浓度意义与潜在影响因素研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文名词对照 |
| 第一部分 伏立康唑的有效性与安全性、非遗传因素对伏立康唑代谢的影响 |
| 1 绪言 |
| 1.1 儿童侵袭性真菌感染概述 |
| 1.2 伏立康唑及其作用机制 |
| 1.3 伏立康唑在儿科领域特殊性 |
| 1.4 伏立康唑血药浓度检测及其意义 |
| 1.5 伏立康唑血药浓度可能影响因素 |
| 1.6 本项目研究内容和意义 |
| 2 研究资料与方法 |
| 2.1 研究对象的选取 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 侵袭性真菌感染定义与诊断标准 |
| 2.1.3 纳入与排除标准 |
| 2.1.4 用药方法 |
| 2.1.5 安全性评估 |
| 2.1.6 疗效判断 |
| 2.2 主要试剂与实验器材 |
| 2.3 实验研究方法 |
| 2.3.1 谷浓度样本采集 |
| 2.3.2 谷浓度检测方法 |
| 2.4 数据库建立 |
| 2.5 统计分析方法 |
| 3 实验结果与分析 |
| 3.1 患儿基本临床资料 |
| 3.2 给药剂量与谷浓度水平相关性 |
| 3.3 临床疗效与不良反应 |
| 3.3.1 药物浓度与临床疗效 |
| 3.3.2 药物浓度与不良反应 |
| 3.4 非遗传因素与伏立康唑谷浓度 |
| 3.5.1 非遗传因素的影响 |
| 3.5.2 不良反应和有效性的分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 侵袭性真菌感染(IFI) |
| 4.2 伏立康唑血药浓度及其意义 |
| 4.3 伏立康唑的有效性和不良反应 |
| 4.4 非遗传因素对伏立康唑代谢的影响 |
| 4.5 合并用药对伏立康唑代谢的影响 |
| 4.6 伏立康唑在2 岁以下儿童中的应用 |
| 5 结论 |
| 第二部分 基因多态性对伏立康唑药物浓度的影响 |
| 1 绪言 |
| 1.1 CYP450 酶对伏立康唑代谢的影响 |
| 1.2 CYP2C19 与伏立康唑 |
| 1.3 CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9 与伏立康唑 |
| 1.4 ABCB1 与伏立康唑 |
| 1.5 本项目研究内容和意义 |
| 2 研究资料与方法 |
| 2.1 主要试剂与实验器材 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 血细胞DNA提取 |
| 2.2.2 DNA检测方法 |
| 2.3 SNPs检测 |
| 2.4 统计分析方法 |
| 3 实验结果与分析 |
| 3.1 基因多态性检测结果 |
| 3.2 CYP2C19 与伏立康唑谷浓度、有效率及不良反应的相关性 |
| 3.2.1 CYP2C19 突变与伏立康唑谷浓度相关性 |
| 3.2.2 CYP2C19 酶代谢分型与伏立康唑谷浓度相关性 |
| 3.2.3 CYP2C19 基因与临床疗效、不良反应的相关性 |
| 3.3 CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5 突变与伏立康唑谷浓度相关性 |
| 3.3.1 CYP2C9 与伏立康唑谷浓度相关性 |
| 3.3.2 CYP3A4*1B与伏立康唑谷浓度相关性 |
| 3.3.3 CYP3A5*3 与伏立康唑谷浓度相关性 |
| 3.4 ABCB1 与伏立康唑谷浓度相关性 |
| 3.5 伏立康唑谷浓度的多因素回归分析 |
| 3.6 大小年龄组基因型的差异 |
| 4 讨论 |
| 4.1 CYP2C19 对伏立康唑代谢的影响 |
| 4.2 CYP2C9 与伏立康唑代谢的相关性分析 |
| 4.3 CYP3A4、CYP3A5 与伏立康唑代谢的相关性分析 |
| 4.4 ABCB1 对伏立康唑代谢的影响 |
| 4.5 基因多态性与伏立康唑代谢相关性分析 |
| 5 结论 |
| 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文 |
（4）CYP2C19基因失功能变异和P2Y12基因H2单体型与缺血性脑卒中患者血小板高反应性及临床结局的关系（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 研究对象的选择 |
| 2.2 排除标准 |
| 2.3 实验方案设计 |
| 2.4 资料的收集和随访 |
| 2.5 终点和定义 |
| 2.6 主要实验设备和试剂 |
| 2.6.1 主要试剂 |
| 2.6.2 主要仪器 |
| 2.7 试验方法 |
| 2.7.1 血液样本采集 |
| 2.7.2 受试者全血基因组DNA提取 |
| 2.7.3 DNA的浓度和纯度计算 |
| 2.7.4 SNP位点选择 |
| 2.7.5 引物设计 |
| 2.7.6 PCR反应 |
| 2.7.7 关于内切酶的选择 |
| 2.7.8 PCR产物酶切 |
| 2.7.9 酶切后产物的电泳 |
| 2.7.10 利用PCR-RFLP技术进行基因型分析 |
| 2.7.11 氯吡格雷治疗后的血小板功能检测: |
| 2.7.12 各血小板检测方法特点和优缺点比较 |
| 2.7.13 血小板功能检测方法选择和试验流程 |
| 2.8 统计学分析 |
| 2.8.1 Hardy-Weinberg(H-W)平衡检验 |
| 2.8.2 数据统计 |
| 3 结果 |
| 3.1 入组患者的临床特点 |
| 3.2 基因型鉴定结果 |
| 3.3 等位基因分布和H-W平衡检验 |
| 3.4 血小板功能检测结果和HTPR分布情况。 |
| 3.5 不同基因型间血小板最大聚集率MPAR的比较 |
| 3.6 HTPR发生的危险因素分析 |
| 3.7 HTPR的 logistic二元回归分析 |
| 3.8 基因型与临床结局的关系 |
| 3.9 HTPR与临床结局的关系 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）北京湖北两地婴幼儿药物代谢相关CYP基因的检测与分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 药物不良反应 |
| 1.2 导致婴幼儿药物不良反应的原因 |
| 1.3 药物基因组学 |
| 1.4 药物代谢酶研究进展 |
| 1.5 研究内容 |
| 1.6 研究目的及意义 |
| 2 北京湖北两地婴幼儿药物代谢相关CYP基因多态性的检测及结果分析 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料 |
| 2.3 试验方法 |
| 2.4 结果 |
| 2.5 讨论 |
| 3 北京湖北两地婴幼儿药物代谢相关CYP基因多态性的比较分析 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料 |
| 3.3 试验方法 |
| 3.4 结果 |
| 3.5 讨论 |
| 4 总结与展望 |
| 4.1 总结 |
| 4.2 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录一 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 附录二 相关缩略词 |
（6）mPEG2k-PCLx聚合物胶束对大鼠体内肝CYP450酶活性的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词 |
| 前言 |
| 第一章 mPEG_(2k)-PCL_x聚合物胶束的制备与表征 |
| 1 仪器和材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试剂 |
| 1.3 动物 |
| 2 方法 |
| 2.1 聚合物胶束的制备与表征 |
| 2.2 体外稳定性评价 |
| 2.3 溶血性考察 |
| 2.4 离体肝细胞对聚合物胶束的摄取 |
| 2.5 聚合物胶束在大鼠体内的分布 |
| 3 结果 |
| 3.1 聚合物胶束表征 |
| 3.2 体外稳定性 |
| 3.3 溶血性 |
| 3.4 肝细胞对聚合物胶束的摄取 |
| 3.5 聚合物胶束在大鼠体内的分布 |
| 4 讨论 |
| 5 本章小结 |
| 第二章 mPEG_(2k)-PCL_x聚合物胶束静脉注射后对大鼠肝脏CYP450 酶活性的影响 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试剂 |
| 1.3 动物 |
| 2 方法 |
| 2.1 溶液配制 |
| 2.2 给药方案设计及样品收集 |
| 2.3 肝毒性评价 |
| 2.4 肝脏CYP450 酶活性的考察 |
| 2.5 LC-MS/MS检测 |
| 2.6 mPEG_(2k)-PCL_(3.5k)聚合物胶束对CYP450 酶基因水平的影响 |
| 2.7 mPEG_(2k)-PCL_(3.5k)聚合物胶束对CYP450 酶蛋白表达的影响 |
| 2.8 免疫组化分析 |
| 2.9 数据处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 mPEG_(2k)-PCL_x聚合物胶束的肝脏毒性 |
| 3.2 mPEG_(2k)-PCL_x聚合物胶束对肝脏CYP450 酶活性的影响 |
| 3.3 mPEG_(2k)-PCL_(3.5k)聚合物胶束对CYP450 酶基因水平的影响 |
| 3.4 mPEG_(2k)-PCL_(3.5k)聚合物胶束对CYP450 酶蛋白表达的影响 |
| 3.5 免疫组化分析 |
| 4 讨论 |
| 5 本章小结 |
| 第三章 mPEG_(2k)-PCL_(3.5k)聚合物胶束对CYP450 酶底物药物药代动力学的影响 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试剂 |
| 1.3 动物 |
| 2 方法 |
| 2.1 溶液配制 |
| 2.2 给药方案设计 |
| 2.3 样品处理及LC-MS/MS检测 |
| 2.4 药代动力学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 单剂量静脉注射后对CYP450 酶底物药物药代动力学的影响 |
| 3.2 多剂量静脉注射后对CYP450 酶底物药物药代动力学的影响 |
| 4 讨论 |
| 5 本章小结 |
| 结论和展望 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
（7）伏立康唑儿童群体药物动力学模型的建立及给药方案优化（论文提纲范文）
| 个人简历 |
| 中英文缩略词对照 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 儿童伏立康唑血药浓度影响因素研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象与数据收集 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 药品信息 |
| 1.1.3 伏立康唑用药方案 |
| 1.1.4 资料收集 |
| 1.2 伏立康唑血药浓度测定 |
| 1.3 设备与软件 |
| 1.4 EXCEL数据库建立 |
| 1.5 数据处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 患者病例资料 |
| 2.2 患者血药浓度影响因素 |
| 3 讨论 |
| 第二部分 儿童伏立康唑群体药物动力学模型的建立 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 数据采集 |
| 1.3 设备与软件 |
| 1.4 群体药物动力学模型的建立 |
| 1.4.1 NONMEM数据文件的建立 |
| 1.4.2 数据检视 |
| 1.4.3 基础模型的建立 |
| 1.4.4 协变量模型的建立 |
| 1.4.5 最终模型的建立 |
| 1.4.6 最终模型的内部评估 |
| 2 结果 |
| 2.1 入组患者基本资料 |
| 2.2 检视数据 |
| 2.3 基础模型 |
| 2.4 协变量模型 |
| 2.5 最终模型 |
| 2.6 模型的内部评估 |
| 3 讨论 |
| 第三部分 基于伏立康唑PPK模型的给药方案制定 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 基本资料 |
| 1.2 PPK资料 |
| 1.3 初始给药方案的制定 |
| 1.4 数据模拟 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 全文小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
（8）CYP2C19多态性对奥美拉唑药代动力学的影响（论文提纲范文）
| 1 材料与方法 |
| 1.1 受试者与药品 |
| 1.2 仪器与试剂 |
| 1.2.1 仪器 |
| 1.2.2 试剂 |
| 1.3 方法 |
| 1.3.1 试验方案 |
| 1.3.2 奥美拉唑血药浓度测定及药代参数 |
| 1.3.3 基因分型方法 |
| 1.3.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 CYP2C19分型 |
| 2.2 CYP2C19多态性与奥美拉唑药代动力学参数 |
| 3 讨论 |
（9）CYP2C9和SLCO1B1基因多态性对那格列奈的代谢和药物相互作用的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| C基因多态性对那格列奈药代动力学和药效动力学的影响'>第一章 CYP2C9*3和SLCO1B1 521T>C基因多态性对那格列奈药代动力学和药效动力学的影响 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1. 研究背景 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 第二章 不同剂量利福平对那格列奈药代动力学和药效动力学的影响及其与CYP2C9*3基因多态性的相关性 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1. 研究背景 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| C基因多态性的相关性'>第三章 不同剂量利福平对那格列奈药代动力学和药效动力学的影响及其与SLCO1B1 521T>C基因多态性的相关性 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1. 研究背景 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间的主要成果 |
（10）阿魏酸对药物代谢酶、转运体基因的影响及其与CYP2B6，POR和PXR基因多态性关系（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 目录 |
| 缩略语 |
| 第一章 CYP2B6和MRP2荧光报告基因载体构建与鉴定 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 第二章 阿魏酸对CYP450酶和转运体体外影响的初步研究 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 第三章 阿魏酸钠对安非他酮药代动力学的影响 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 第四章 CYP2B6、POR和PXR基因多态性对安非他酮药代动力学的影响 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 参考文献 |
| 综述一 |
| 参考文献 |
| 综述二 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间的主要研究成果 |
四、Pharmacokinetics of omeprazole ( a substrate of CYP2C19) and comparison with mutant alleles, CYP2C19m1 in exon5 and CYP2C19m2 in exon4, in Chinese subjects（论文参考文献）
- [1]药物基因组学在精准医学和新药研发中的作用[J]. 陈焱,李清,周宏灏. 中国临床新医学, 2021(10)
- [2]冠心病患者CYP2C19*1、*2、*3和*17基因多态性与血脂谱的关联性研究[D]. 赵世明. 吉林大学, 2021(01)
- [3]伏立康唑治疗儿童侵袭性真菌感染的血药浓度意义与潜在影响因素研究[D]. 桂明珠. 上海交通大学, 2020(01)
- [4]CYP2C19基因失功能变异和P2Y12基因H2单体型与缺血性脑卒中患者血小板高反应性及临床结局的关系[D]. 付贺飞. 中国医科大学, 2020(01)
- [5]北京湖北两地婴幼儿药物代谢相关CYP基因的检测与分析[D]. 张欢. 华中科技大学, 2019(03)
- [6]mPEG2k-PCLx聚合物胶束对大鼠体内肝CYP450酶活性的影响[D]. 李谦. 华中科技大学, 2019(03)
- [7]伏立康唑儿童群体药物动力学模型的建立及给药方案优化[D]. 郭晴. 广西医科大学, 2019(08)
- [8]CYP2C19多态性对奥美拉唑药代动力学的影响[J]. 罗薇,王鹤尧,刘丽宏,李鹏飞,祝锦,宫丽丽,于晓佳,邱葵,周虹,张征. 临床药物治疗杂志, 2013(02)
- [9]CYP2C9和SLCO1B1基因多态性对那格列奈的代谢和药物相互作用的影响[D]. 成瑜. 中南大学, 2012(03)
- [10]阿魏酸对药物代谢酶、转运体基因的影响及其与CYP2B6，POR和PXR基因多态性关系[D]. 高利臣. 中南大学, 2012(03)